Au cours de mon doctorat, j’ai étudié le rôle des métalloprotéases MT1- et MT5-MMP dans la maladie d'Alzheimer (MA). In vivo, nos travaux montrent un effet bénéfique de la délétion en MT5-MMP chez le modèle murin 5xFAD de la MA qui se caractérise par : i) une diminution des taux de métabolites toxiques de l’APP, dont le C99 et l’Aβ ; ii) une réduction de la réponse inflammatoire avec des taux diminués de cytokines pro-inflammatoires ; iii) une préservation de l’intégrité des réseaux neuronaux, des activités synaptiques et des performances cognitives. In vitro, nous montrons que MT5-MMP interagit avec l’APP, accroît sa localisation dans les endosomes précoces - l’un des sièges importants de l’activité de BACE-1 (beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1) et de la γ-sécrétase - et augmente la libération d’Aβ. Après surexpression dans des cellules HEK (human embryonic kidney) exprimant de manière stable la mutation Swedish de l’APP (HEKSwe), nous montrons que MT1-MMP stimule la production de C99 et d’Aβ selon un processus dépendant de l'activité de BACE-1. MT1-MMP interagit avec l’APP et le clive en partenariat avec MMP-2 pour générer deux fragments aux propriétés inconnues. MT1-MMP, comme MT5-MMP, favorise le trafic de l’APP vers les endosomes, pouvant expliquer son potentiel pro-amyloïdogénique. Enfin, la surexpression d’une forme catalytiquement inactive de MT1-MMP n’induit aucun des effets observés avec la forme active de la protéase. L’ensemble de ces travaux permet d’envisager MT1- et MT5-MMP comme de nouvelles cibles thérapeutiques pour cibler à la fois les processus pro-amyloïdogéniques et pro-inflammatoires caractéristiques de la MA. / During my Ph.D., I studied the role of metalloproteinases MT1- and MT5-MMP in Alzheimer's disease (AD). In vivo, our work demonstrates a beneficial effect of the MT5-MMP deletion in the 5xFAD mouse model of AD, which is characterized by: i) a decrease in the levels of toxic metabolites of APP, including C99 and Aβ ; ii) a reduction in the inflammatory response with decreased levels of pro-inflammatory cytokines; iii) preservation of the integrity of neural networks, synaptic activities and cognitive performance. In vitro, we show that MT5-MMP interacts with APP, increases its localization in early endosomes - one of the important sites of BACE-1 (beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1) γ-secretase - and increases the release of Aβ. After overexpression in HEK (human embryonic kidney) cells stably expressing the Swedish APP mutation (HEKSwe), we show that MT1-MMP stimulates the production of C99 and Aβ according to a process dependent on BACE-1. Our data indicates that MT1-MMP interacts with the APP and cleaves it in partnership with MMP-2 to generate two fragments with unknown properties. MT1-MMP, like MT5-MMP, favors the trafficking of APP to early endosomes, which may explain its pro-amyloidogenic potential. Finally, overexpression of a catalytically inactive form of MT1-MMP induces none of the effects observed with the active form of the protease. All of this work makes it possible to consider MT1- and MT5-MMP as new therapeutic targets to target both pro-amyloidogenic and pro-inflammatory processes characteristic of AD.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2018AIXM0709 |
| Date | 05 December 2018 |
| Creators | Paumier, Jean-Michel |
| Contributors | Aix-Marseille, Rivera, Santiago, Baranger, Kévin |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French, English |
| Detected Language | English |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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