Au cours de mon doctorat, j’ai étudié le rôle des métalloprotéases MT1- et MT5-MMP dans la maladie d'Alzheimer (MA). In vivo, nos travaux montrent un effet bénéfique de la délétion en MT5-MMP chez le modèle murin 5xFAD de la MA qui se caractérise par : i) une diminution des taux de métabolites toxiques de l’APP, dont le C99 et l’Aβ ; ii) une réduction de la réponse inflammatoire avec des taux diminués de cytokines pro-inflammatoires ; iii) une préservation de l’intégrité des réseaux neuronaux, des activités synaptiques et des performances cognitives. In vitro, nous montrons que MT5-MMP interagit avec l’APP, accroît sa localisation dans les endosomes précoces - l’un des sièges importants de l’activité de BACE-1 (beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1) et de la γ-sécrétase - et augmente la libération d’Aβ. Après surexpression dans des cellules HEK (human embryonic kidney) exprimant de manière stable la mutation Swedish de l’APP (HEKSwe), nous montrons que MT1-MMP stimule la production de C99 et d’Aβ selon un processus dépendant de l'activité de BACE-1. MT1-MMP interagit avec l’APP et le clive en partenariat avec MMP-2 pour générer deux fragments aux propriétés inconnues. MT1-MMP, comme MT5-MMP, favorise le trafic de l’APP vers les endosomes, pouvant expliquer son potentiel pro-amyloïdogénique. Enfin, la surexpression d’une forme catalytiquement inactive de MT1-MMP n’induit aucun des effets observés avec la forme active de la protéase. L’ensemble de ces travaux permet d’envisager MT1- et MT5-MMP comme de nouvelles cibles thérapeutiques pour cibler à la fois les processus pro-amyloïdogéniques et pro-inflammatoires caractéristiques de la MA. / During my Ph.D., I studied the role of metalloproteinases MT1- and MT5-MMP in Alzheimer's disease (AD). In vivo, our work demonstrates a beneficial effect of the MT5-MMP deletion in the 5xFAD mouse model of AD, which is characterized by: i) a decrease in the levels of toxic metabolites of APP, including C99 and Aβ ; ii) a reduction in the inflammatory response with decreased levels of pro-inflammatory cytokines; iii) preservation of the integrity of neural networks, synaptic activities and cognitive performance. In vitro, we show that MT5-MMP interacts with APP, increases its localization in early endosomes - one of the important sites of BACE-1 (beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1) γ-secretase - and increases the release of Aβ. After overexpression in HEK (human embryonic kidney) cells stably expressing the Swedish APP mutation (HEKSwe), we show that MT1-MMP stimulates the production of C99 and Aβ according to a process dependent on BACE-1. Our data indicates that MT1-MMP interacts with the APP and cleaves it in partnership with MMP-2 to generate two fragments with unknown properties. MT1-MMP, like MT5-MMP, favors the trafficking of APP to early endosomes, which may explain its pro-amyloidogenic potential. Finally, overexpression of a catalytically inactive form of MT1-MMP induces none of the effects observed with the active form of the protease. All of this work makes it possible to consider MT1- and MT5-MMP as new therapeutic targets to target both pro-amyloidogenic and pro-inflammatory processes characteristic of AD.

Thesis (Ph. D.)--University of Hong Kong, 2010. / Includes bibliographical references (leaves 177-205). Also available online.

Thesis (Ph. D.)--University of Hong Kong, 2010. / Includes bibliographical references (leaves 177-205). Also available in print.

Thesis (Ph.D.)--University of California, San Francisco, 2005. / Includes bibliographical references. Also available online.

Thesis (Ph. D.)--Florida State University, 2003. / Advisor: Dr. Qing-Xiang Amy Sang, Florida State University, College of Arts and Sciences, Dept. of Chemistry and Biochemistry. Title and description from dissertation home page (viewed Mar. 22, 2005). Includes bibliographical references.

Thesis (Ph.D.)--Brown University, 2005. / Vita. Thesis advisor: Carl P. Blobel. Includes bibliographical references (leaves 91-101). Also available online.

Thesis (M.S.)--University of Michigan, 2003. / Includes bibliographical references.

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