L’ADKP est la 5e cause de décès par cancer dans le monde occidental, et il est estimé qu’il constituera la 2e cause de mort par cancer d’ici à 2030. Le taux de survie à 5 ans est inférieur à 4%, et la médiane de survie est d’environ 6 mois. Ce pronostic sombre est dû à une pathologie asymptomatique dans les phases précoces du développement tumoral, résultant en un diagnostic tardif. Les tumeurs primaires sont constituées de structures épithéliales néoplasiques entourées par un stroma abondant empêchant l’accès des chimiothérapies aux cellules tumorales. La compréhension des mécanismes d’initiation et de progression tumorale est donc primordiale pour développer de nouvelles stratégies visant à la détection et à la prise en charge thérapeutique optimale des patients atteints d’ADKP. Le TGFbeta est une cytokine assurant de nombreuses fonctions physiologiques comme la régulation de l’immunité, la cicatrisation, le développement ou encore l’angiogenèse. Les résultats présentés dans ce manuscrit mettent en évidence que l’activation de la voie de signalisation TGFbeta perturbe la différenciation des cellules acineuses au cours du développement, et perturbe l’identité acineuse lorsqu’elle est activée dans le pancréas chez l’adulte. L’induction en parallèle de l’apoptose des cellules acineuses et d’une métaplasie acino-canalaire (ou ADM) mène à la disparition quasi-totale du tissu acineux au profit de structures canalaires typiques d’un pancréas en régénération. Lorsque l’oncogène KRASG12D est exprimé en parallèle dans le tissu pancréatique chez l’adulte, ce tissu canalaire régénératif est mis à profit par KRAS pour le développement précoce de lésions pré-néoplasiques. Mes travaux au sein de l’équipe du Dr. Laurent BARTHOLIN permettent donc de démontrer in vivo un nouveau rôle du TGFbeta dans la carcinogénèse pancréatique / PDA is the 5th cause of cancer related death in the western countries, and is estimated to move the second rank by 2020. The 5-year survival rate is less than 4%, and the median survival is around 6 months. The poor prognostic of this tumor is due to asymptomatic early phases of the disease, resulting in a late diagnosis. Primary tumors are composed by ductal neoplastic lesions embedded into a highly abundant stroma that prevents the access of chemotherapeutic drugs to the tumor cells. Thus, understanding tumor initiation and progression mechanisms is needed to develop new strategies aiming at detecting and taking care of patients in the most optimal manner. TGFbeta is a cytokine playing several physiological functions such as immunity regulation, wound healing, development or angiogenesis. Results presented in this manuscript demonstrate that activation of TGFbeta signaling disturb acinar cell differentiation during development, and disrupts acinar cell identity when activated in the adult pancreas. The simultaneous induction of acinar cell apoptosis and ADM leads to the massive loss of acinar cells and the emergence of ductal structures typical of pancreas regeneration. When the KRASG12D oncogene is expressed in combination with the activation of TGFbeta signaling, these regenerative duct structures are harnessed by KRASG12D to develop early neoplastic lesions. Thus, my work in Dr. Laurent BARTHOLIN’s team demonstrates a new function of TGFbeta in pancreatic carcinogenesis in vivo
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2016LYSE1211 |
| Date | 08 November 2016 |
| Creators | Chuvin, Nicolas |
| Contributors | Lyon, Bartholin, Laurent |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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