Les antibiotiques (ATB) inhibent l'efficacité anti-tumorale du blocage de PD1, mais les mécanismes sous-jacents à leurs effets immunosuppresseurs demeurent inconnus. Nous montrons ici que les ATB favorisent l'accumulation des cellules T FoxP3+ et RORct+ a4b7hi dans les ganglions lymphatiques et les lésions tumorales. Les ATB induisent la perte de l'adressine MadCAM-1 iléale provoquant la recirculation des lymphocytes T régulateurs et TH17 α4β7hi de l’iléon vers le microenvironnement tumoral (TME). Cette migration a été visualisée grâce à 2 méthodes, la première consiste en l’ injection directe de carboxyfluoresceine succinimidyl ester (CFSE) dans les ganglions lymphatiques mésentériques des souris porteuses de tumeurs, l’autre utilise des souris transgéniques Kaede contenant une protéine flurorescente photoconvertible. Les hétérodimères d'adressine MAdCAM-1 et d'intégrine α4β7 sont indispensables pour l'efficacité anti-tumorale et dans l'immuno-surveillance induite par les anticorps anti-PD1. L’utilisation de modèles knock-out de MadCAM-1 ou d’ anticorps bloquant son ligand α4β7, compromettent l’efficacité anticancéreuse du blocage du PD1 ceci en mobilisant les cellules entérotropes α4β7hi Treg et TH17 vers le TME et inversement, en réduisant le retour du Treg du TME vers l'intestin. L’inhibition de la voie MadCAM-1 au niveau iléal réduit simultanément les lymphocytes CCR5+ effecteurs et mémoires dans le tissu tumoral. Ces résultats démontrent l’existence d’un lien mécanistique entre la dysbiose intestinale et l'efficacité du traitement anti- tumoral, l’importance de l'axe intestin-tumeur dans l’ immunosurveillance du cancer et ouvre des perspectives d’application clinique pour cibler la voie MAdCAM-1 α4β7+ . / Antibiotics (ATB) inhibit the anticancer efficacy of PD1 blockade but the mechanisms underlying their immunosuppressive effects remains unknown. Here we show that ATB promote the accumulation of enterotropic, ileum egressing FoxP3+ and RORct+ α4β7 hi T cells into tumor draining lymph nodes and tumor lesions. ATB induce the loss of ileal MadCAM-1 adressin provoking the recirculation of α4β7 hi ileal Treg and TH17 cells to the tumor microenvironment (TME), as visualized using direct injection of carboxyfluorescein succinimidyl ester in mesenteric lymph nodes of tumor bearers as well as Kaede transgenic mice harboring a photoconvertible flurorescent protein. MAdCAM-1 addressin and α4β7 integrin heterodimers are indispensable for the anticancer efficacy and the immuno-surveillanc elicited by anti-PD1 antibodies. Gene defects in MadCAM-1 as well as antibodies blocking its ligand α4β7, severely compromise the anticancer effects of PD1 blockade by mobilizing enterotropic α4β7hi Treg and TH17 cells towards the TME and conversely reducing Treg homing from the TME to the gut, concomitantly reducing CCR5+ effector memory tumor infiltrating lymphocytes. These findings demonstrate a mechanistic link between gut dysbiosis and tumor treatment efficacy and unveil the potential clinical relevance of the MAdCAM-1 α4β7+ and the gut-tumor axis in cancer immunosurveillance.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2019SACLS554 |
| Date | 19 December 2019 |
| Creators | Rauber, Conrad |
| Contributors | Paris Saclay, Zitvogel, Laurence |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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