Les éléments transposables (TE) sont des séquences répétitives représentant environ 45% des génomes humain et murin. Il est généralement assumé que leur expression est réprimée dans les cellules somatiques pour protéger l’intégrité du génome, et cette régulation épigénétique est fréquemment perdue dans les cancers, menant à la surexpression des TEs dans les tumeurs. Puisque l’expression aberrante des TEs est associée à l’infiltration de la tumeur par les cellules immunitaires, les TEs sont considérés comme des cibles prometteuses d’immunothérapies du cancer. Une meilleure description de l’expression des TEs dans les tissus somatiques ainsi que dans le thymus, l’organe responsable du développement de la tolérance au soi des lymphocytes T, est toutefois nécessaire pour évaluer la capacité des TEs d’induire des réponses immunitaires et déterminer si l’expression des TEs est belle et bien spécifique aux tumeurs. L’objectif de cette thèse est donc de brosser un portrait exhaustif de l’expression des TEs dans les tissus somatiques humains ainsi que dans le thymus. Pour ce faire, des données transcriptomiques et immunopeptidomiques ont été analysées pour mieux comprendre les interactions entre les TEs et les lymphocytes T à l’état basal. Nos résultats ont montré que l’expression des TEs est répandue dans les tissus somatiques humains, bien que leur niveau d’expression varie d’un tissu à l’autre et que plusieurs TEs sont exprimés de façon tissu-spécifique. De plus, les TEs peuvent être traduits et présentés par le CMH-I à la surface de cellules non-cancéreuses. Nous avons aussi déterminé que les TEs ont trois fonctions potentielles dans le thymus : ils pourraient fournir des sites de liaison à un grand nombre de facteurs de transcription dans toutes les populations cellulaires du thymus, ils stimuleraient la sécrétion d’IFN ɑ/β par les pDCs thymiques, et ils contribuent aux sélections positive et négative des thymocytes. Nos travaux illustrent la complexité des interactions entre les TEs et le système immunitaire adaptatif. Finalement, étant donnée l’expression répandue des TEs dans les tissus somatiques, nos travaux soulignent l’importance d’établir la tolérance des lymphocytes T à l’égard des TEs pour éviter des réactions auto-immunes. / Transposable elements are repetitive sequences representing around 45% of the human and murine genomes. It is generally assumed that their expression is repressed in somatic cells to preserve genomic integrity, but this epigenetic regulation is frequently lost in cancer cells, leading to the aberrant expression of TEs in tumors. As aberrant TE expression is associated with tumor infiltration by immune cells, TEs are considered as promising cancer immunotherapy targets. However, a better description of TE expression in somatic tissues and in the thymus, the organ responsible of T cell self-tolerance induction, is required to evaluate the potential of TEs to induce immune responses as well as the tumor specificity of TE expression. Thus, this thesis’ objective is to draw an exhaustive profile of TE expression in human somatic tissues and in the thymus. To do so, we analyzed transcriptomic and immunopeptidomic data to better understand interactions between TEs and T cells at steady state. Our work shows that TE expression is widespread in human somatic tissues, even though their expression level varies between tissues and many TEs are expressed in a tissue-specific manner. Additionally, TEs are translated and presented by the MHC-I on the surface of non-malignant cells. We also determined that TEs have three potential functions in the thymus: they could provide transcription factor binding sites in all cell populations of the thymus, they might induce the constitutive IFN ɑ/β secretion of thymic pDCs, and they contribute to both positive and negative selections of thymocytes. Altogether, our work illustrates the complexity of the interactions between TEs and the vertebrate adaptive immune system. Given the widespread expression of TEs in somatic tissues, this thesis highlights the importance of establishing T cell tolerance towards TE sequences to avoid autoimmune reactions in peripheral tissues.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/32790 |
| Date | 08 1900 |
| Creators | Larouche, Jean-David |
| Contributors | Perreault, Claude |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | thesis, thèse |
| Format | application/pdf |
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