Depuis le début du XXIème siècle, de nombreuses études ont souligné les relations étroites existant entre la voie des récepteurs nucléaires Liver X Receptors (LXRs), leurs gènes cibles et la maladie d'Alzheimer (MA). La stimulation de cette voie est considérée par conséquent comme une approche thérapeutique prometteuse. Cette voie régule de manière complexe et précise l'homéostasie cérébrale du cholestérol et le métabolisme des peptides β-amyloïde (Aβ). Les effets des oxystérols (produits de l'autoxydation du cholestérol) tels que le 24S-hydroxycholestérol (24S-PH-chol) et le 27-hydroxycholestérol (27-OH-chol), tous deux agonistes naturels endogènes des LXRs, sont très largement étudiés à l'échelle neuronale et gliale. Toutefois, peu d'études ont été effectuées sur ces effets au niveau des cellules endothéliales des capillaires cérébraux (CECCs) et des péricytes cérébraux, qui constitue la barrière hémato-encéphalique (BHE), et qui sont d'une part exposées à des flux quotidiens d'oxystérols, et d'autre part impliquées dans les échanges de peptides Aβ entre les compartiments sanguin et cérébral. En utilisant un modèle in vitro de BHE, ces travaux de thèse tendent à mettre en évidence sur l'influence de ces deux oxystérols sur les CECCs et sur les péricytes cérébraux, en se focalisant sur l'expression des gènes cibles des récepteurs LXRs et sur le transport des peptides Aβ. Nos résultats démontrent que le 24S-OH-chol induisent l'expression des transporteurs ATP Binding Cassette sub-familly A member 1 (ABCA1, pour les CECCs et les péricytes) et ABCG1 (seulement au niveau des CECCs), qui corrèle avec une augmentation de l'efflux cellulaire de cholestérol vers les (apo)liprotéines. De plus, ces oxysérols n'exercent aucune influence sur l'accumulation des peptides Aβ dans les péricytes cérébraux, mais diminuent le transport apical-à-basolatéral (influx) des peptides Aβ à travers les CECCs. Cette restriction d'influx est indépendante de la fonction du transporteur ABCA1, et semble être sous l'influence de la P-gp (P-glycoprotéine), pompe d'efflux de la BHE. Ces résultats soulignet l'importance des récepteurs LXRs dans le métabolisme cérébral du cholestérol et les échanges de peptides Aβ, et par conséquent dans la MA. / As several studies have demonstrated a close relationship between Liver X Receptors (LXRs) signalling pathway, their target genes and Alzheimer's disease (AD), stimulation of these nuclear receptors is now considered as a promising therapeutical approach in AD. This pathway strictly regulates brain cholesterol homeostasis and amyloid-β (Aβ) peptide metabolism. Actions of oxysterols such as 24S-hydroxycholesterol (24S-OH-chol) or 27-hydroxycholesterol (27-OH-chol), both known as LXR endogenous agonists, are therefore under intense scrutiny in neurons and glial cells. But little is known in brain capillary endothelial cells (BCECs) and brain pericytes (BPs) which compose the blood-brain barrier (BBB), which are continuously exposed to oxysterols fluxes and are involved in Aβ peptide exchanges between blood and brain. Using an in vitro BBB models, this study aims to highlight the influence of both oxysterols on BCECs and BPs, focusing on their involvement on LXRs target genes expression and on Aβ peptide transport. Our results demonstrate that 24S-OH-chol and 27-OH-chol induced the expression of ATP Binding Cassette sub-family A member 1 (ABCA1, in BCECs and BPs) and ABCG1 (only in BCECs), correlating with an increase of cellular cholesterol efflux to (apo)lipoproteins. Furthermore, these oxysterols do not modify Aβ peptide accumulation in BPs but decrease their influx across the BCECs. This latter process is ABCA1-independent and seems to be mediated by the P-gp (P-glycoprotein) efflux pump. These results highlight the importance of the BBB in the LXR-mediated effects in brain cholesterol metabolism and Aβ peptide clearance and, thus, in AD.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2013ARTO0402 |
| Date | 28 June 2013 |
| Creators | Saint-Pol, Julien |
| Contributors | Artois, Tilloy-Fenart, Laurence |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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