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Étude de l'implication potentielle des marqueurs du striatum dans la maladie de Huntington / Study of potential involvement of striatal markers in Huntington's disease

La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative héréditaire, incurable.Elle est due à une mutation dans le gène HD codant l'huntingtine (htt). Cette mutation setraduit dans la protéine par une augmentation de l'expansion polyglutamine (polyGln) qui larend toxique. Bien que la htt soit ubiquitaire dans le système nerveux central, ladégénérescence touche préférentiellement le striatum. Un patron d'expression de gènesspécifiques du striatum pourrait expliquer cette vulnérabilité préférentielle. Nous avons étudiéles effets "modificateurs" de 5 gènes préférentiellement exprimés dans le striatum vis-à-visde la toxicité de la htt mutée par une approche lentivirale chez la souris. Nous avonscaractérisé les effets de ces marqueurs striataux sur la toxicité induite par la htt mutée pardifférentes approches histologiques. Les "modificateurs" de la MH ont été étudiés plus endétail. Nous avons examiné leur localisation et les mécanismes sous-jacents à leurs effetsneuroprotecteurs. Outre une meilleure compréhension du striatum, cette étude a permis ladécouverte de candidat neuroprotecteur qui pourrait permettre de développer de nouvellesthérapies. / Huntington's disease (HD) is an incurable inherited neurodegenerative disease. HD iscaused by a mutation in the HD gene coding huntingtin (htt). This mutation leads to anexpanded polyglutamine tract (polyQ) in the protein which is toxic to neurons. Although thehtt is ubiquitously expressed in the central nervous system, the first area which degeneratesis the striatum. A pattern of genes selectively expressed into the striatum may confer itsvulnerability to mutated htt. We have studied the modifying effects of five newly identifiedstriatal markers against the toxicity induced by mutated htt using lentiviral strategy in miceand histological approaches. For one of these markers, Double Cortin Kinase Like 3(DCLK3), we have further determined their cellular localization and the potential mechanismsunderlying their neuroprotector effects. The present work led to a better understanding of thefunction of the newly identified markers in the striatum and their potential roles in thepreferential vulnerability of the striatum in HD.

Identiferoai:union.ndltd.org:theses.fr/2011PA11T024
Date15 June 2011
CreatorsGalvan, Laurie
ContributorsParis 11, Brouillet, Emmanuel
Source SetsDépôt national des thèses électroniques françaises
LanguageFrench
Detected LanguageFrench
TypeElectronic Thesis or Dissertation, Text

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