La maladie de Huntington (MH) est une affection neurodégénérative héréditaire dont la mutation conduit à une expansion anormale d’un segment polyglutamine dans la protéine Huntingtine (Htt). La Htt mutée, bien qu’ubiquitaire dans le cerveau, conduit à une neurodégénérescence préférentielle du striatum. Cette atteinte pourrait en partie s’expliquer par la présence de produits de gènes sélectivement exprimés dans le striatum. Le laboratoire étudie depuis plusieurs années l’implication potentielle de marqueurs moléculaires du striatum dans la vulnérabilité des neurones de cette structure cérébrale vis-à-vis de la Htt mutée. Durant ma thèse, j’ai étudié plus spécifiquement trois de ces marqueurs du striatum: l’ARN long intergénique non-codant Abhd11os et les protéines µ-crystalline (CRYM) et doublecortin-like kinase 3 (DCLK3). Une étude préliminaire avait montré l’effet neuroprotecteur de ces marqueurs du striatum contre la toxicité induite par un fragment court de la Htt mutée dans un modèle murin aigu de la MH. J’ai donc étudié plus en détails les caractéristiques de ces "modificateurs" de la MH, ainsi que les mécanismes moléculaires potentiels permettant d’expliquer leur effet neuroprotecteur dans un contexte de la MH. J’ai également mené une expérience de thérapie génique en surexprimant le marqueur striatal DCLK3 dans un modèle transgénique de la MH. Cette étude nous a permis de valider le haut potentiel thérapeutique de cette protéine.L’élucidation précise des mécanismes d’action de ces modificateurs de la MH reste encore à résoudre, mais plusieurs pistes sont maintenant possiblement envisagées par rapport à leurs caractéristiques moléculaires. Outre la découverte de candidats neuroprotecteurs qui pourrait permettre de développer de nouvelles cibles thérapeutiques, cette étude a permis d’envisager de nouvelles hypothèses permettant d’expliquer la vulnérabilité striatale dans la MH et de donner une vue d’ensemble des voies sur lesquelles il serait possible d’agir pour induire des effets neuroprotecteurs dans ce contexte. / Huntington’s disease (HD) is a neurodegenerative disorder caused by the mutation of huntingtin (Htt) gene, which leads to an abnormal polyglutamine expansion in the Htt protein.Whereas mutant Htt (mHtt) is ubiquitously expressed in the brain, it preferentially affects the striatum. Our hypothesis is that genes products selectively expressed in the striatum could be involved in the high vulnerability of the striatum. From this hypothesis, numerous teams studied “markers of the striatum”, that are genes product enriched in the striatum whose expression are up- or down-regulated in HD compared to healthy condition.During my thesis, I studied three of these striatal markers: the long intergenic non-coding RNA Abhd11os, and the two proteins µ-crystallin (CRYM) and doublecortin-like kinase 3 (DCLK3). A preliminary study from the laboratory has shown that these three markers have neuroprotective effects against a toxic fragment of mHtt in vivo. So, the aims of my thesis were to further characterize these three ill-defined disease modifiers and to better understand the putative molecular mechanisms underlying their neuroprotective effects against mHtt.I also conducted a translational study on DCLK3, whose results validate the high therapeutic potential of this protein.The elucidation of the mechanisms underlying the neuroprotective effects of these disease modifiers against mHtt toxicity will require further studies, but new trails can be envisioned, according to their characteristics. My study has enlightened new therapeutic targets and more globally gives an overview of molecular mechanisms to modulate to induce neuroprotective effects in this context, leading to new hypothesis explaining striatal vulnerability in HD.

Pas de résumé français / In this thesis, we investigated troubles of sentence processing in Huntington’s disease (HD) at earlystage, which represents a model of damage mainly confined to the striatum. The role of striatalstructures in sentence processing is agreed upon, but its nature is still controversial. Most studieshave reported a role of the striatum for complex sentences or more controlled processes withinsentence processing, but the interpretation of this pattern differs according to two main views.Some authors have proposed that striatal structures have a linguistic function restricted to somesub-processes of sentence processing, while others claim that the deficits detected depend on themodulation that executive function exerts on language and sentence processing. Here, we aimed atfilling the gap between these approaches by using a psycholinguistic perspective to investigate onthe one hand the role of executive functions, in particular, working memory, in sentenceprocessing, and on the other hand the nature of the linguistic discrepancies reported in associationto striatal lesions. We thus built experimental paradigms that allow dissociating fine-grainedlinguistic variations in healthy subjects, and transferred them to HD patients. The profile ofimpairment detected in our experiments showed that working memory and other sources ofcomplexity can interfere with sentence processing by decreasing accuracy, but an impairment ofspecific syntactic processes occurs when working memory is controlled for. The pattern of the finegrainedsyntactic impairment detected is consistent with a dissociation between more frequent/lesscontrolled (default) and less frequent/more controlled (non-default) procedures in sentenceprocessing. Additionally, we detected that this deficit occurs despite the fact that HD patients arestill able to process syntactic information, suggesting that striatal structures spare syntacticrepresentations while they are involved in correctly applying syntactic procedures in non-defaultcontexts. We propose that this pattern is explained by a role of striatal structures in selectingbetween competing alternatives during sentence processing, which results in an inability to adapt tothe sentence context for non-default procedures. This parallels the role of striatal structures for selecting between competing alternatives in order to adapt to the changing environment, as reportedin motor control and in other domains of cognition. Although the domain specificity of striatalinvolvement in language cannot be demonstrated, it is highly compatible with the results obtainedin this thesis. Hence, linguistic functions might be modulated by distinct cortico-striatal circuits: onthe one hand by selecting linguistic representations as a function of the context, and on the otherhand, by modulating performance in language through executive functions. The frameworkemerging from this work thus helps conciliating apparently incongruent findings reported in theliterature. Yet, future research should better characterize anatomo-functional correlates of thisproposal

La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative héréditaire autosomique dominante. Elle est due à l’expansion anormale de polyglutamine dans la partie N-terminal de la protéine huntingtine (HTT). Une des étapes clés de la pathologie est le clivage de la HTT pleine longueur en fragments N-terminaux plus petits, contenant l’expansion de polyglutamine, et qui sont toxiques pour les neurones. En effet, les clivages de la HTT mutée génère des fragments N-terminaux (N-ter) de tailles comprises entre les acides aminés 1-105 et 1-586 observés dans des extraits de cerveaux de patients MH post-mortem et dont l’implication dans la mort neuronal est bien caractérisée. Mes travaux de thèse ont visé à modéliser le clivage de la HTT et à évaluer les conséquences sur la survie neuronale.Au cours de ma thèse, j’ai développé un outil permettant de contrôler le clivage de la HTT dans le temps et à des sites spécifiques. J’ai étudié le clivage de la HTT à deux sites stratégiques : les positions clivées par la caspase-6 et par la bléomycine hydrolase/cathepsine Z. A l’aide de cet outil, j’ai montré que le clivage de la HTT confère une toxicité cellulaire qui dépend du profil du clivage. Plus précisément, J’ai décrit une interaction intramoléculaire au sein des domaines de la HTT. Mes résultats indiquent que cette interaction protège les cellules de la toxicité induite par le clivage de la HTT mutée. En effet, les clivages successifs de la HTT annulent cette interaction, ce qui induit la libération des fragments N-ter mutants et provoque la mort cellulaire à l’issue de leur translocation nucléaire. Pour conclure, au cours de ma thèse, j’ai montré que la protéolyse successive de la HTT induit des processus cytotoxiques différents. / Huntington’s disease (HD) is an autosomal dominant inherited neurodegenerative disorder caused by an abnormal polyglutamine (polyQ) expansion in the N-terminus of the protein huntingtin (HTT). A crucial step in HD pathogenesis is the cleavage of full-length HTT into smaller N-terminal (N-ter) fragments that contain the polyQ stretch and that are toxic to neurons. HTT cleavage generates short N-ter fragments whose amino-acid positions range from 1-105 to 1-586. These fragments are observed in HD post mortem brain samples and their participation in neuronal death in HD is well characterized. During my PhD research, I investigated the consequences of full-length mutant HTT proteolysis by developing a time and site-specific controlled system for HTT proteolysis. I have assessed HTT cleavage on two sites caspase-6 and cathepsin Z. My results show that HTT cleavage induces neurotoxicity in vitro as well as in vivo, toxicity which depends on HTT proteolysis pattern. Briefly, we described an intramolecular interaction within the HTT domains which is impaired upon successive proteolysis of HTT. We found that HTT intramolecular interaction buffer mutant N-ter HTT-induced toxicity. Moreover, specific cleavages of the mutant HTT generated toxic N-ter fragments as they translocate into the nucleus. To conclude, my PhD work has shown that additional cleavage of mutant HTT induces cytotoxicity by different mechanisms.

Une dysfonction olfactive et une altération de la neurogenèse sont observées dans plusieurs maladies neurodégénératives, y compris la maladie de Huntington (MH). Ce déficit est un symptôme précoce de la MH et est en corrélation avec le déclin de la performance cognitive globale, la dépression et la dégénérescence des régions olfactives dans le cerveau. La dysfonction olfactive dans les maladies neurodégénératives est souvent accompagnée par des anomalies structurelles de l’épithélium olfactif, du bulbe olfactif (BO) et du cortex olfactif chez l’humain. En dépit de preuves claires démontrant la dysfonction olfactive chez les patients de la MH l'information disponible est limitée dans des modèles murins et les mécanismes sous-jacents ne sont pas connus. Une diminution du volume et du compte neuronale dans le PC est observée dans les souris YAC128 vs le type sauvage (WT) âgée (12 mois). Nous avons également examiné les comportements lors d'exposition à des odeurs sociales et non sociales chez des souris en utilisant le test habituation. Une habituation aux odeurs tend à être observé dans les souris YAC128 de 1 mois vs WT se traduisant par une tendance de l’augmentation de la durée d’exploration des YAC128 vs WT lors de leurs 2e et 3e expositions à une odeur. Dans les couches glomérulaire et plexiforme externe, l’intensité réciproque du marquage de TH et de GFAP, marqueur de cellules gliales présente une tendance pour une augmentation dans les YAC128 comparativement au WT. Une tendance pour une diminution de Iba-1, marqueur de neuroinflammation, a aussi été observé dans la couche granulaire du BO de YAC128 âgée vs WT. Malgré une diminution de l’expression en ARNm de caspase-3 et -8, une augmentation de l'expression protéique de la proforme de caspase-8 et des formes actives de la caspase-8, -6 et -9 a été observés au stade présymptomatique dans des BO de YAC128 vs WT. De façon similaire aux YAC128, une atrophie du BO à 6 mois est remarqué dans le modèle de rat BACHD (lignées TG5 et TG9). Globalement, un niveau d’expression de la protéine huntington mutante (httm) est plus élevé dans les TG5. L’expression protéique dans les BO de la proforme des caspase-3, -6 et -8 sont supérieurs dans les TG9 lorsque comparés au TG5 et au WT. L’identification de marqueurs précoces pour la MH contribuera aux approches thérapeutiques et permettra de clarifier l'utilité des tests de la fonction olfactive dans les individus à risques de la MH.

Les neuroleptiques ou antipsychotiques sont indiqués dans le traitement des troubles psychotiques et selon les molécules, troubles du comportement et traitement de courte durée de l'anxiété. Depuis l'introduction des neuroleptiques de seconde génération, la prescription s'est étendue à plusieurs utilisations, avec ou sans autorisation de mise sur le marché (AMM). Les travaux de thèse ont pour objectif de décrire le profil des patients et les conditions réelles d'utilisation des neuroleptiques en France, permettant ainsi de vérifier le respect des indications de l'AMM et des recommandations. Nous avons également comparé les effets des neuroleptiques sur la cognition dans une pathologie fréquente (la schizophrénie) à partir d'une méta-analyse en réseau et comparé l'efficacité en conditions réelles des traitements neuroleptiques et apparentés dans une maladie rare avec des symptômes différents (la maladie de Huntington).Nos résultats montrent qu'en population générale, 2,23% de la population avait reçu au moins un neuroleptique. Les médicaments les plus couramment remboursés étaient la cyamemazine, la risperidone, l'olanzapine et l'halopéridol. Une utilisation était inappropriée entre 10 et 31% des patients selon les molécules. Les patients traités par neuroleptiques soit dans le cadre de la schizophrénie soit dans le cadre de la maladie de Huntington, présentaient une évolution différente des scores cognitifs selon le neuroleptique utilisé. Ainsi, c'était une benzamide qui se retrouvait être la classe avec l'effet le plus défavorable sur la cognition. / Antipsychotics are indicated for the treatment of psychotic disorders and according to the drugs, behavioral disorders and short-term treatment of anxiety. Since the introduction of second-generation antipsychotics, prescriptions have extended to several uses, with or without marketing authorization. The thesis aims to describe the profile of patients and the actual conditions of use of antipsychotics in France, and to verify compliance with the indications of the marketing authorization and recommendations. We also compared the effects of antipsychotics on cognition in a common disorder (schizophrenia) with a network meta-analysis and compared the efficacy of antipsychotics and related treatments in real conditions, in a rare disease with different symptoms (Huntington's disease).Our results showed that in general population, 2.23% of the population had received at least one antipsychotic. The most common drugs reimbursed were cyamemazine, risperidone, olanzapine and haloperidol. Inappropriate use was between 10 and 31% of patients depending on the drug. Patients treated with antipsychotics as part of schizophrenia or in the context of Huntington's disease, showed a different pattern on cognitive scores depending on antipsychotic use. Thus, it was found that benzamide was the class with the most adverse effect on cognition.

La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative, autosomique, dominante. La MH se manifeste par des troubles moteurs, cognitifs, psychiatriques et/ou comportementaux. Les troubles cognitifs sont probablement parmi les mieux documentés dans la MH, perturbant la flexibilité, l’inhibition, la planification et la prise de décision. Des désordres des aptitudes en cognition sociale ont aussi été rapportés chez ces patients, dont en particulier des troubles de la reconnaissance des expressions faciales émotionnelles et de théorie de l’esprit (ToM).Les fonctions émotionnelles et leurs régulations sont actuellement peu caractérisées, tant chez les patients que chez les modèles animaux de la MH.Chez le modèle de rats transgéniques (tgHD rats), des perturbations des réponses émotionnelles et hédoniques ont été caractérisées à un âge précoce.L’objectif de cette thèse était de mieux caractériser les déficits émotionnels et leur impact sur les fonctions exécutives en étudiant (1) différentes tâches cognitives chez des patients MH et chez des modèles animaux de la MH (rats TgHD et rats BACHD) à différents stades de la maladie ; (2) en analysant l’impact d’états émotionnels induits (peur et plaisir) sur la prise de décision chez les patients MH (symptomatiques) et chez les rats BACHD à des âges différents. / Huntington's disease (HD) is an autosomal dominant genetic neurodegenerative disease. HD is characterized by a combination of motor, cognitive, psychiatric and behavioral symptoms. Social cognition skills disorders have also been reported in these patients, including in particular recognition disorders of emotional facial expressions and theory of mind (ToM).Emotional functions and regulations are currently poorly characterized in patients and in animal models of HD. In patients, loss of emotional control, and negative or positive emotions recognition deficits have been described.In the rat model of HD (tgHD rats), disturbances of emotional and hedonic responses were characterized at early stage.The aim of this thesis was to better define the emotional deficits and their impact on executive functions (1) different cognitive tasks among HD patients and in animal models of HD (TgHD and BACHD rats) at different stages of the disease; (2) by analyzing the impact of induced emotional states (fear and pleasure) on decision making in symptomatic HD patients and in BACHD rats at different ages.

La Maladie de Huntington (MH) reste à ce jour une pathologie neurodégénérative dévastatrice pour laquelle aucun traitement n'est disponible. L'agrégation de la Huntingtine Mutante (Htt PolyQ) joue un rôle majeur dans les processus pathologiques. Dans ce contexte, des études récentes ont démontré que la partie N-terminale de la Huntingtine Humaine (Htt wt) ou de son Homologue drosophile (dHtt) sont toutes deux capables de réduire l'agrégation et la toxicité de Htt PolyQ. En se basant sur cette observation, le travail de thèse décrit dans ce manuscrit a mis au point un découpage du fragment N-terminal de Htt wt de manière à isoler en son sein, une courte séquence de 23 acides aminés (nommée P42), capable d'inhiber spécifiquement l'agrégation de Htt PolyQ en modèle cellulaire. L'effet protecteur de ce peptide a été confirmé in vivo, sur un modèle drosophile de la MH. Le potentiel thérapeutique que représente P42 a servi de point de départ à une étude menée sur le modèle murin R6/2 de la MH. L'effet de P42 a été potentialisé par l'ajout du peptide de transduction TAT de manière à faciliter son entrée dans les cellules cibles. Puis, la protéine fusion P42-TAT a été vectorisée sous forme de microémulsion de manière à assurer à la fois une administration simple de la molécule, et un accès au système nerveux central. Ce protocole original a permis d'observer des bénéfices sans précédent sur les phénotypes comportementaux, histologiques et moléculaires que présentent les souris R6/2.Au-delà de son aspect thérapeutique, P42 est avant tout une séquence méconnue située dans une région cruciale de la Huntingtine. L'étude du rôle physiologique de ce site, a mené à une meilleure compréhension de la fonction sauvage de la protéine toute entière. En outre, une analyse biochimique a montré la capacité du fragment N-terminal de Htt wt à se lier aux microtubules. Cette interaction avec le cytosquelette dépend de plusieurs processus (clivages, dimérisation) et semble affilier la Huntingtine à la grande famille des MAP.L'identification de P42 ouvre donc une voie nouvelle vers la compréhension du rôle physiologique de la Huntingtine, mais représente surtout un espoir thérapeutique captivant. / Huntington's disease (HD) is a devastating and incurable neurodegenerative disorder. Aggregation processes of mutant Huntingtin (Htt PolyQ) play a central part in the pathology onset. In this context, recent studies pointed out the capacities of wild-type Huntingtin N-terminus to reduce both aggregation and toxicity associated with Htt PolyQ. The drosophila Homologue shares the sames properties. Basing on these observations, the present work realised a cut of human Huntingtin N-terminus in order to identify the region responsible for therapeutic benefits. This screen highlighted a 23 amino-acid sequence (noted P42), that inhibits Htt PolyQ aggregation in a HeLa cells model. Then, the protective effect of this peptide was confirmed in vivo, in a HD drosophila model.P42 therapeutic potential was explored in the R6/2 HD mouse model. The entry of the peptide into cells, was potentialised by grafting to P42, the transduction sequence of TAT. Then, the fusion protein P42-TAT was vectorised in microemulsion, in order to enhance the delivery of the peptide to the brain by resorting to a non-invasive administration way. This original protocol exhibited highly-significant rescues on behavioural, histological and molecular R6/2 phenotypes..Over the therapeutic aspect, P42 also represents an important region of Huntingtin. The study of this site led to a better understanding of Huntingtin physiological function. Biochemestrial experiments underlined the binding of Htt N-terminus on microtubules networks. This interaction depends on a range of complex processes (dimerization, cleavage) and suggests that the Huntingtin belongs to the family of Structual MAPs.In summary, the identification of P42 enhances the knowledge about Huntingtin function, and opens a new promising therapeutical avenue for HD.

La maladie de Huntington (HD) est une maladie génétique neurodégénérative qui touche environ 6000 personnes en France. Les manifestations psychiatriques sont une des composantes majeures des symptômes précoces de la pathologie. Ainsi, des épisodes dépressifs parfois associés à de l’anxiété généralisée sont communément observés au cours des stades pré-symptomatiques de la maladie. On connaît mal à l’heure actuelle les raisons de cette prévalence élevée. L'allèle responsable de la maladie code une protéine appelée huntingtine (HTT) dont l'expansion polyglutaminique (polyQ) en N-terminal est plus longue que dans la HTT non pathogénique. La huntingtine est impliquée dans diverses fonctions cellulaires et notamment dans le transport et l’expression d’un facteur neurotrophique, le Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF). Celui-ci est d’ailleurs connu pour son rôle dans la régulation des troubles de l’humeur, de la neurogénèse hippocampique chez l’adulte, ainsi que dans la réponse thérapeutique aux antidépresseurs. Nous avons émis l'hypothèse que la huntingtine, en plus de ses rôles connus dans le cortex et le striatum, puisse jouer également un rôle dans l'hippocampe. Ainsi, une altération du transport de BDNF dans l’hippocampe pourrait en partie expliquer les troubles de l’humeur observés chez les patients HD.Par une approche in vivo, en utilisant différents modèles de souris, nous avons ainsi démontré que la huntingtine stimule le trafic vésiculaire et la sécrétion de BDNF dans les neurones hippocampiques et que cette action peut être modulée par la mutation polyQ ou par le statut de phosphorylation de la protéine sur les sérines 1181 et 1201. Cela aboutit à des modifications des voies de signalisation (Akt, ERK, CREB) activées par le BDNF. Nous mettons également en évidence que la huntingtine sauvage est impliquée dans le soutien exercé par les neurones matures sur les nouveaux neurones, nécessaire à leur survie à long terme et à la formation d’une arborisation dendritique complexe. Le BDNF est l’intermédiaire idéal grâce à ses effets sur la neurogenèse hippocampique. Enfin, la huntingtine sauvage et ses formes mutées (polyQ et phosphorylation sur les sérines 1181 et 1201) sont impliquées dans le comportement anxio-dépressif des souris. / Huntington disease (HD) is a genetic neurodegenerative disorder that affects about 6,000 people in France. Psychiatric manifestations are an important component of the early symptoms of the disease. Indeed, depressive episodes sometimes associated with generalized anxiety are commonly observed during the pre-symptomatic stages of disease. Few information is available about the reasons for this high prevalence.The allele responsible for the disease encodes a protein called huntingtin (HTT) whose polyglutamine expansion (polyQ) in the N-terminal region is longer than in the non-pathogenic HTT. Huntingtin is involved in various cellular functions including the transport and the expression of a neurotrophic factor, the Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF). This factor is also known for its role in the regulation of mood, adult hippocampal neurogenesis, and in the therapeutic response to antidepressants.We hypothesized that huntingtin, in addition to its known roles in the cortex and striatum, may play a role in the hippocampus. Thus, an impaired transport of BDNF in the hippocampus could partly explain the mood disorders observed in HD patients.By an in vivo approach using different mouse models, we demonstrated that huntingtin stimulates vesicular trafficking and secretion of BDNF in hippocampal neurons and that this action may be modulated by the polyQ mutation or by the phosphorylation status of the protein on serines 1181 and 1201. These lead to changes in signaling pathways (Akt, ERK, CREB) activated by BDNF.We also demonstrate that normal huntingtin is involved in the support provided by mature neurons to new neurons for their long-term survival and the formation of a complex dendritic arborization. BDNF is the ideal candidate to mediate these effects on hippocampal neurogenesis. Finally, normal huntingtin and its mutated forms (polyQ and phosphorylated on serines 1181 and 1201) are involved in anxiety and depressive-like phenotype in mice.

La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative héréditaire, incurable.Elle est due à une mutation dans le gène HD codant l'huntingtine (htt). Cette mutation setraduit dans la protéine par une augmentation de l'expansion polyglutamine (polyGln) qui larend toxique. Bien que la htt soit ubiquitaire dans le système nerveux central, ladégénérescence touche préférentiellement le striatum. Un patron d'expression de gènesspécifiques du striatum pourrait expliquer cette vulnérabilité préférentielle. Nous avons étudiéles effets "modificateurs" de 5 gènes préférentiellement exprimés dans le striatum vis-à-visde la toxicité de la htt mutée par une approche lentivirale chez la souris. Nous avonscaractérisé les effets de ces marqueurs striataux sur la toxicité induite par la htt mutée pardifférentes approches histologiques. Les "modificateurs" de la MH ont été étudiés plus endétail. Nous avons examiné leur localisation et les mécanismes sous-jacents à leurs effetsneuroprotecteurs. Outre une meilleure compréhension du striatum, cette étude a permis ladécouverte de candidat neuroprotecteur qui pourrait permettre de développer de nouvellesthérapies. / Huntington's disease (HD) is an incurable inherited neurodegenerative disease. HD iscaused by a mutation in the HD gene coding huntingtin (htt). This mutation leads to anexpanded polyglutamine tract (polyQ) in the protein which is toxic to neurons. Although thehtt is ubiquitously expressed in the central nervous system, the first area which degeneratesis the striatum. A pattern of genes selectively expressed into the striatum may confer itsvulnerability to mutated htt. We have studied the modifying effects of five newly identifiedstriatal markers against the toxicity induced by mutated htt using lentiviral strategy in miceand histological approaches. For one of these markers, Double Cortin Kinase Like 3(DCLK3), we have further determined their cellular localization and the potential mechanismsunderlying their neuroprotector effects. The present work led to a better understanding of thefunction of the newly identified markers in the striatum and their potential roles in thepreferential vulnerability of the striatum in HD.

Afin d’analyser le rôle de la plasticité striatale dans la perception temporelle, nous avons réalisé une étude comportementale et électrophysiologique d’un modèle rat transgénique de la maladie de Huntington impliquant la dégénérescence progressive du striatum. Pour ce faire, nous avons élaboré une étude longitudinale (4-15 mois) du suivi de la maladie de Huntington au niveau moteur, motivationnel et temporel, et une étude présymptomatique (4-5 mois) de l’estimation temporelle et électrophysiologique in vivo de la voie préfronto-striatale. Nous avons détecté un dysfonctionnement de la perception temporelle et de la plasticité synaptique de manière présymptomatique, suggérant une corrélation entre ces deux dysfonctionnements. En symptomatique, le comportement temporel discriminatif est plus fortement altéré, corrélat d’une dégénérescence du striatum. / In order to assess the role of striatal plasticity in temporal perception, we have realized a behavioral and electrophysiological study of a transgenic rat model for Huntington’s disease that implicates progressive neurodegeneration of the striatum. For that purpose, we have done a longitudinal study (4-15 months) of Huntington’s disease at a motor, motivational and temporal level, and a presymptomatic study (4-5 months) of temporal estimation and of in vivo electrophysiological prefronto-striatal pathway. We have detected a dysfunction in temporal perception as well as an alteration of synaptic plasticity at a presymptomatic stage, suggesting the existence of a correlation between those two dysfunctions. At a symptomatic stage, the temporal discriminative behavior is deeply altered, correlating with striatum degeneration.