La schizophrénie affecte environ 1% de la population mondiale et constitue un problème socio-économique majeur dans nos sociétés. Les symptômes cognitifs sont particulièrement résistants aux traitements actuels. Or, les symptômes cognitifs sont étroitement associés à une fonction altérée du cortex préfrontal (CPF) des patients. Des modèles pharmacologiques des symptômes cognitifs chez l’animal, consistant en des injections d’antagonistes non compétitifs des récepteurs NMDA, comme le MK801, sont couramment utilisés. Dans cette thèse, nous avons choisi d’étudier la plasticité neuronale du CPF après stimulation de l’hippocampe ventral (voie neuronale HPC-CPF) dans le modèle MK801 (injection aiguë de MK801 par voie systémique, 0,1 mg/kg), car une plasticité neuronale anormale serait impliquée dans la genèse d’un grand nombre de troubles psychiatriques, dont la schizophrénie. Dans un premier temps, nous avons étudié l’effet in vivo de l’injection aiguë et systémique du MK801 sur les réponses synaptiques de la voie HPC-CPF chez des rats anesthésiés. Pour cela, une électrode de stimulation dans l’hippocampe ventral et une électrode d’enregistrement dans l’aire prélimbique du CPF sont implantées. Une seule injection de MK801 induit une potentialisation à long terme (PLT) des réponses synaptiques de la voie HPC-CPF. Cette PLT s’est révélée avoir des mécanismes d’expression communs avec la PLT induite classiquement par stimulation à haute fréquence (SHF). En effet, l’induction de l’une empêche celle de l’autre et l’infusion locale dans le CPF d’un antagoniste compétitif des récepteurs NMDA, l’AP5, bloque l’induction de ces deux formes de PLT. De plus, cette PLT induite par le MK801 requiert l’activation de la signalisation d’ERK1/2, souvent impliquée dans la plasticité neuronale corticale, puisque l’inhibition de cette signalisation par le SL327 (10 mg/kg) ne permet pas à une injection consécutive de MK801 de provoquer une PLT. Cependant, contrairement à celle induite par SHF, cette PLT ne nécessite pas la synchronisation des signaux des afférences du CPF, car l’arrêt temporaire de la stimulation n’a aucun effet sur son induction, lui conférant un caractère aberrant. Dans un deuxième temps, nous avons vérifié si notre modèle pharmacologique rongeur présente des déficits des fonctions cognitives. A cette fin, nous avons conduit l’attentional set-shifting pour évaluer la flexibilité cognitive dépendante du CPF. Nous avons également étudié la mémoire de travail spatiale, dépendante de la voie HPC-CPF, en réalisant la tâche d’alternance spatiale différée dans un labyrinthe en Y. Les rats traités par le MK801 montrent une flexibilité cognitive et une mémoire de travail altérées. De plus, ces effetscomportementaux ne sont plus observés après 24 heures, tout comme les effets du MK801 sur la plasticité neuronale de la voie HPC-CPF, suggérant une possible corrélation entre les déficits cognitifs et la PLT provoquée par le MK801. Enfin, nous avons testé si un agoniste des récepteurs mGluR2/3, le LY379268, pouvait bloquer les effets du MK801. Le prétraitement par le LY379268, à 3 mg/kg, prévient l’induction de la PLT et améliore la mémoire de travail spatiale chez les rats traités par le MK801. De façon intéressante, le prétraitement par le LY379268 n’a aucun effet sur la PLT induite par SHF, suggérant qu’il n’altère pas l’induction « normale » de la PLT. L’ensemble de ces résultats démontrent une plasticité aberrante dans le CPF du modèle pharmacologique MK801 rongeur, qui est probablement corrélée avec les déficits cognitifs observés. Ils suggèrent aussi que les récepteurs mGluR2/3 pourraient être une cible thérapeutique pour traiter certains troubles cognitifs de schizophrènes. / Schizophrenia affects about 1% of the world population and is a major socioeconomical problem in ours societies. Cognitive symptoms are particularly resistant to current treatments. These cognitive symptoms are believed to be closely related to an altered function of prefrontal cortex (PFC) in patients. Animal pharmacological models of cognitive symptoms, with non-competitive NMDA receptors antagonists such as MK801, are commonly used to investigate the underlying mechanism. In this thesis, we decided to study neural plasticity of the CPF by stimulation of the ventral hippocampus (HPC-CPF pathway) in a rodent MK801 model (acute systemic MK801 injection, 0.1 mg/kg), since an abnormal neural plasticity may be involved in the genesis of a number of psychiatric illnesses (including schizophrenia). First, we analyzed the in vivo effect of acute systemic MK801 injection on the HPCmPFC pathway in anesthetized rats. In this objective, a stimulation electrode and a recording electrode were implanted respectively in ventral hippocampus and the prelimbic area of PFC. A single MK801 injection induced a long-term potentiation (LTP) of synaptic responses in the HPC-PFC pathway. This LTP seems to have common expression mechanisms with the LTP usually induced by high frequency stimulation (HFS). Indeed, the induction of one preventedthat of the other, and the local infusion in PFC of a competitive NMDA receptors antagonist, AP5, blocked the induction of both forms of LTP. Furthermore, this MK801-induced LTP requires ERK1/2 signaling activation, frequently involved in cortical neural plasticity, since inhibition of this signaling by SL327 (10 mg/kg) did not allow a consecutive MK801 injection to induce LTP. However, unlike HFS-induced LTP, MK801-induced LTP did not need synchronized inputs conferring an aberrant characteristic. Second, we confirmed whether our rodent pharmacological model exhibits cognitive deficits. For this purpose, we conducted attentional set-shifting task to evaluate PFCdependent cognitive flexibility. We also studied HPC-PFC pathway-dependent spatial working memory with delayed spatial alternation task in Y-maze. We observed that MK801- treated rats had impairments in cognitive flexibility and spatial working memory. Moreover, these behavioral effects were no longer observed 24 hours after injection, like MK801 effects on neural plasticity of the HPC-PFC, suggesting a potential correlation between cognitive deficits and MK801-induced LTP. Finally, we tested whether an mGluR2/3 receptors agonist, LY379268, could prevent MK801 effects. LY329268 pretreatment (3 mg/kg) blocked MK801-induced deficits in cognitive flexibility and ameliorated spatial working memory in MK801-treated rats. Interestingly, LY379268 pretreatment had no effects on HFS-induced LTP, suggesting that it does not disturb “normal” LTP induction. Taken together, these results revealed an aberrant plasticity in PFC of MK801 pharmacological model in rats, which is probably related to the cognitive deficits observed. They also suggest that mGluR2/3 receptors could be a therapeutic target to treat cognitive symptoms of schizophrenia.

Nous essayons de trouver de nouvelles interactions géniques pouvant donner une résistance ou une susceptibilité pour développer la schizophrénie. Nous avons donc fait l’enrichissement de voies en utilisant GSEA et Biofilter. Nous avons ensuite cherché de nouvelles interactions avec la méthode JE et la régression logistique parmi les paires de gènes identifiées. De plus, nous avons obtenu plus de résultats statistiquement significatifs qu’une sélection se basant sur les valeurs d’association marginale. Par ailleurs, les résultats pointent certains candidats intéressants comme le gène NRXN1 qui code pour une protéine d’adhésion cellulaire du système nerveux et qui aurait une interaction causant une susceptibilité avec le gène ROBO1, un gène impliqué dans la guidance des axones, et une autre avec le gène CDH13, un gène jouant le rôle de régulateur négatif dans la croissance des axones. Ces trois gènes sont déjà liés à la schizophrénie dans la littérature et pourraient servir de biomarqueurs.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

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Les patients atteints de schizophrénie sont très à risque de se suicider. En effet, leur taux de suicide à vie varie entre 4 % à 15 %. Plusieurs facteurs de risque sont associés à la schizophrénie dont les premières années du développement de la maladie, la phase active de la maladie, la comorbidité avec les troubles de l'Axe l, la conscience de la maladie, et les événements de vie. La littérature existante sur la conscience de la maladie est contradictoire et celle sur les événements de vie est peu développée. De plus, aucune étude n'a systématiquement investiguer le rôle de l'acceptation de la maladie sur le risque suicidaire chez les patients atteints de schizophrénie. Le but premier de cette étude: étudier l'impact du rapport à la maladie des patients atteints de schizophrénie sur le suicide. Pour ce faire, nous examinons l'influence de: 1) la conscience de la maladie sur le suicide, 2) l'acceptation de la maladie sur le suicide, 3) l'acceptation de la maladie par la famille et l'implication de la famille dans le traitement de la maladie sur le suicide, et 4) les événements de vie, plus particulièrement ceux «générés» par la maladie sur le suicide. La présente recherche est une autopsie psychologique où un groupe de 29 personnes, décédées par suicide ayant un diagnostic de schizophrénie ou de trouble schizoaffectif, a été comparé avec un groupe de 33 patients vivants atteints de schizophrénie ou de trouble schizoaffectif. Les entrevues sont menées avec un membre de la famille. La collecte de données se fait sur: 1) des informations sociodémographiques, 2) les diagnostiques de l'Axe I et II, 3) la conscience de la maladie, l'acceptation de la maladie et du traitement du sujet, l'acceptation de la maladie par la famille, l'implication de la famille dans le traitement de la maladie à l'aide d'un questionnaire que nous avons développée et validé, et 4) les événements de vie et les difficultés vécus durant les douze derniers mois à l'aide du Life Events and Difficulties Schedule. Les résultats indiquent qu'un rapport négatif à la maladie augmente de façon significative le risque de suicide chez les personnes atteintes de schizophrénie. Plus précisément, le refus d'accepter sa maladie et les événements reliés à la maladie, pour la plupart des événements de vie sévères, prédisent le suicide, bien que d'autres variables telles que le refus d'accepter le traitement de la maladie et la dépression actuelle non spécifiée augmentent aussi le risque de suicide. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Suicide, Schizophrénie, Trouble schizoaffectif, Conscience de la maladie, Acceptation de la maladie, Acceptation du traitement, Événements de vie, Comorbidité.

Cette étude à cas unique a été conçue pour évaluer l'impact d'un traitement cognitif-comportemental sur le profil hallucinatoire, la qualité de vie, dépression, anxiété et insight d'une patiente souffrant de schizophrénie. La cliente faisant l'objet de cette étude a été référée au clinicien chercheur suivant plusieurs traitements pharmacologiques utilisant des antipsychotiques de première et seconde génération sans obtenir de réduction significative sur son profil hallucinatoire et délirant. Le traitement cognitif-comportemental utilisé dans cette étude est directement inspiré par les travaux de Chadwick, Birchwood et Trower (1994,1995, 1996, 2004). Leur perception de la schizophrénie opère un changement impératif du modèle traditionnel axé sur les symptômes vers un modèle axé sur la personne. Le modèle axé sur les symptômes introduit dans sa version initiale par Kraepelin (1907) et Bleuler (1911) est encore utilisé aujourd'hui sous plusieurs formes plus sophistiquées comme modèle dominant dans la classification des troubles de nature psychotique. Ce modèle est critiqué par certain auteurs pour son manque de définition, de fondement et surtout pour son manque de cadre conceptuel précis (Bentall, 1996). L'introduction d'un modèle centré sur la personne est présenté dans cette étude comme étant une alternative intéressante puisque les symptômes de la cliente atteint de schizophrénie sont perçus à travers un continuum axé sur sa vulnérabilité psychologique. L'approche cognitive-comportementale utilisée dans cette recherche semble efficace pour réduire l'anxiété (C=0.78, P=.006), la dépression (C=0.82, P=.004) augmenter la qualité de vie (c=0.83, P=.004) et le niveau d'insigbt (C=0.81), P=.004) en plus d'augmenter la capacité de la cliente à faire face au stress suivant les manifestations hallucinatoires et délirantes. Les gains obtenus durant la thérapie ont été maintenus aux mesures de suivi à 3,6 et 12 mois. Les résultats de cette recherche pointent vers l'insight de la cliente en ce qui concerne ses croyances reliées aux hallucinations et idées délirantes comme étant le point d'entrée permettant le progrès thérapeutique. Les recherches futures dans le domaine devraient se concentrer sur ces croyances, le lien et les interactions entre les symptômes psychotiques positifs et négatifs, ainsi que les aspects environnementaux et sociaux de la vie des individus souffrant de schizophrénie. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Thérapie, Cognitif, Comportemental, Schizophrénie, Hallucination, Qualité, vie, Anxiété, Dépression, Insight.

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La schizophrénie est une maladie invalidante caractérisée par d’importants déficits sociaux qui affecte la capacité de comprendre et d’interagir avec autrui. Plus précisément, des déficits de théorie de l’esprit, c’est-à-dire la capacité de déduire les états mentaux d’autres personnes, sont un facteur prédictif important du niveau de fonctionnement au sein de la communauté en schizophrénie. La délimitation des facteurs sous-jacents aux déficits sociaux dans la schizophrénie est donc cruciale pour améliorer les interventions. L’hétérogénéité de la présentation clinique de la schizophrénie peut influencer les habiletés sociales. Par exemple, plusieurs patients démontrent de l’anxiété sociale, et la présence de cette comorbidité peut influencer davantage leur intégration sociale. De plus, l’hétérogénéité des types de tâches utilisées pour mesurer les déficits sociaux, et notamment le degré de dépendance de ces tâches au contexte, peut affecter les déficits observés dans la schizophrénie. La présente thèse décrit trois études visant à cerner si ces composantes reliées à la pathologie et aux tâches jouent un rôle dans les déficits sociaux en schizophrénie. Cette souligne particulièrement le rôle de la théorie de l’esprit (l’habilité à inférer l’état mental d’autrui), puisque cette habilité a un lien important avec le fonctionnement en schizophrénie. Cette thèse démontre que le trouble d’anxiété social est une comorbidité prévalente dans la schizophrénie, liée à la fois à la représentation clinique de la schizophrénie et au rang social (i.e. comment ils se comparent aux autres vis-à-vis leurs attributs personnels (chapitre 1). Globalement chez les patients atteints de schizophrénie, il est démontré que le traitement du contexte est une composante importante reliée aux déficits de théorie de l’esprit (chapitre 2). De plus, des résultats d’analyse IRMf démontrent que les patients atteints de schizophrénie présentent des activations altérées dans des régions du cerveau, telles que la jonction temporopariétale droite et le cortex cingulaire postérieur, lors du traitement du contexte dans des scénarios sociaux et non sociaux (chapitre 2, chapitre 3). Plus précisément, le chapitre 4 souligne que les patients ont une capacité réduite à moduler les réseaux cérébraux à grande échelle en réponse à des types de contexte différents. Le traitement du contexte peut représenter un déficit fondamental en schizophrénie qui pourrait être une cible lors d’interventions futures visant à améliorer les capacités sociales. Globalement, cette thèse souligne l’importance de prendre en compte l’hétérogénéité à la fois dans la schizophrénie et dans les tâches de la théorie de l’esprit dans de futures recherches sur le traitement social de la schizophrénie, en soulignant spécifiquement le rôle important du trouble de l’anxiété sociale et du traitement du contexte. / Schizophrenia is a highly disabling disorder characterized by significant social deficits that impair one’s ability to interact with and understand others. Specifically, impairments in Theory of Mind, i.e. the ability to infer the mental states of others, are an important predictor of community functioning in schizophrenia. Delineating the factors underlying social deficits in schizophrenia is thus crucial to developing improved treatment targets for functioning. Heterogeneity in the clinical presentation of schizophrenia may influence one’s socia l abilities. For instance, many patients also present with social anxiety, and this comorbid presentation may further affect their abilities to integrate in the social world. Additionally, heterogeneity in the types of tasks used to measure social deficits, and notably, the degree to which these tasks rely on context, may affect deficits observed in schizophrenia. The present thesis describes three studies that aim to pinpoint whether these illness- and task-related components play a role in social deficits in schizophrenia, with a particular focus on Theory of Mind abilities. This thesis demonstrates that social anxiety disorder is a prevalent comorbidity in schizophrenia related to both the clinical presentation of schizophrenia and to social rank (i.e. how they rank themselves compared to others on personal attributes; Chapter 1). In patients with schizophrenia overall, results also highlight that context processing is an important component related to deficits on Theory of Mind tasks (Chapter 2). Additionally, fMRI results demonstrate that patients with schizophrenia display altered activation in brain regions (e.g. right temporo-parietal junction, posterior cingulate cortex) during processing context in social and non-social scenarios (Chapter 2, Chapter 3). Specifically, Chapter 3 highlights that patients have a reduced ability to modulate large-scale brain networks in response to different types of context. Context processing may represent a core deficit in schizophrenia that could be a target in future interventions to improve social abilities. Overall, this thesis underlines the importance of considering heterogeneity in both schizophrenia and in Theory of Mind tasks in future research of social processing in schizophrenia, specifically highlighting the important role of social anxiety disorder and context processing.

Les symptômes de base (Huber, 1957), aussi nommés plaintes cognitives par Cuesta, Peralta et Juan (1996), réfèrent à un groupe de symptômes moins connus mais dont l'intérêt s'est ravivé ces dernières années. Il s'agit de symptômes qui concernent spécifiquement le vécu expérientiel des personnes atteintes de schizophrénie et pouvant être qualifiés de perturbations subjectives. Ils se basent principalement sur le ressenti et non sur les altérations comportementales observables qui pourraient en découler. Une des premières échelles créées et la plus fréquemment utilisée pour mesurer les perturbations subjectives est le Questionnaire des plaintes de Francfort (QPF), élaboré par Sûllwold (1986). Le but de la présente thèse est d'explorer l'hypothèse de Huber à propos des perturbations subjectives telles que mesurées à l'aide du QPF. Selon Huber, ces perturbations constituent une partie essentielle des symptômes prodromiques et résiduels de la schizophrénie et elles seraient liées à la défaillance d'un processus élémentaire impliqué dans le filtrage de l'information. Dans cette optique, trois objectifs sont visés: 1. Examiner la structure factorielle du Questionnaire des plaintes de Francfort (QPF) ; 2. Étudier la relation entre les perturbations subjectives et la défaillance de certaines fonctions cognitives dans la schizophrénie ; 3. Étudier la relation entre les perturbations subjectives et d'autres catégories de symptômes de la schizophrénie. Les trois objectifs visés sont abordés comme des thèmes distincts qui se présentent sous la forme de trois articles. Sauf pour le premier article où la dimension statistique est au premier plan, c'est dans une approche de psychopathologie cognitive que se situent nos travaux. Ainsi, il s'agit d'expliquer une dimension symptomatologique de la schizophrénie (les perturbations subjectives) à partir du dysfonctionnement d'un processus élémentaire (Hardy-Bayle, 1997). L'article no 2 consiste en une étude corrélationnelle entre les perturbations subjectives et les fonctions cognitives d'inhibition et d'attention sélective. Quant à l'article no 3, il étudie la relation entre les perturbations subjectives et certaines dimensions symptomatologiques dont les symptômes positifs, négatifs et de psychopathologie générale. Suite aux articles, une discussion générale propose une synthèse et des perspectives de recherche.