La schizophrénie affecte environ 1% de la population mondiale et constitue un problème socio-économique majeur dans nos sociétés. Les symptômes cognitifs sont particulièrement résistants aux traitements actuels. Or, les symptômes cognitifs sont étroitement associés à une fonction altérée du cortex préfrontal (CPF) des patients. Des modèles pharmacologiques des symptômes cognitifs chez l’animal, consistant en des injections d’antagonistes non compétitifs des récepteurs NMDA, comme le MK801, sont couramment utilisés. Dans cette thèse, nous avons choisi d’étudier la plasticité neuronale du CPF après stimulation de l’hippocampe ventral (voie neuronale HPC-CPF) dans le modèle MK801 (injection aiguë de MK801 par voie systémique, 0,1 mg/kg), car une plasticité neuronale anormale serait impliquée dans la genèse d’un grand nombre de troubles psychiatriques, dont la schizophrénie. Dans un premier temps, nous avons étudié l’effet in vivo de l’injection aiguë et systémique du MK801 sur les réponses synaptiques de la voie HPC-CPF chez des rats anesthésiés. Pour cela, une électrode de stimulation dans l’hippocampe ventral et une électrode d’enregistrement dans l’aire prélimbique du CPF sont implantées. Une seule injection de MK801 induit une potentialisation à long terme (PLT) des réponses synaptiques de la voie HPC-CPF. Cette PLT s’est révélée avoir des mécanismes d’expression communs avec la PLT induite classiquement par stimulation à haute fréquence (SHF). En effet, l’induction de l’une empêche celle de l’autre et l’infusion locale dans le CPF d’un antagoniste compétitif des récepteurs NMDA, l’AP5, bloque l’induction de ces deux formes de PLT. De plus, cette PLT induite par le MK801 requiert l’activation de la signalisation d’ERK1/2, souvent impliquée dans la plasticité neuronale corticale, puisque l’inhibition de cette signalisation par le SL327 (10 mg/kg) ne permet pas à une injection consécutive de MK801 de provoquer une PLT. Cependant, contrairement à celle induite par SHF, cette PLT ne nécessite pas la synchronisation des signaux des afférences du CPF, car l’arrêt temporaire de la stimulation n’a aucun effet sur son induction, lui conférant un caractère aberrant. Dans un deuxième temps, nous avons vérifié si notre modèle pharmacologique rongeur présente des déficits des fonctions cognitives. A cette fin, nous avons conduit l’attentional set-shifting pour évaluer la flexibilité cognitive dépendante du CPF. Nous avons également étudié la mémoire de travail spatiale, dépendante de la voie HPC-CPF, en réalisant la tâche d’alternance spatiale différée dans un labyrinthe en Y. Les rats traités par le MK801 montrent une flexibilité cognitive et une mémoire de travail altérées. De plus, ces effetscomportementaux ne sont plus observés après 24 heures, tout comme les effets du MK801 sur la plasticité neuronale de la voie HPC-CPF, suggérant une possible corrélation entre les déficits cognitifs et la PLT provoquée par le MK801. Enfin, nous avons testé si un agoniste des récepteurs mGluR2/3, le LY379268, pouvait bloquer les effets du MK801. Le prétraitement par le LY379268, à 3 mg/kg, prévient l’induction de la PLT et améliore la mémoire de travail spatiale chez les rats traités par le MK801. De façon intéressante, le prétraitement par le LY379268 n’a aucun effet sur la PLT induite par SHF, suggérant qu’il n’altère pas l’induction « normale » de la PLT. L’ensemble de ces résultats démontrent une plasticité aberrante dans le CPF du modèle pharmacologique MK801 rongeur, qui est probablement corrélée avec les déficits cognitifs observés. Ils suggèrent aussi que les récepteurs mGluR2/3 pourraient être une cible thérapeutique pour traiter certains troubles cognitifs de schizophrènes. / Schizophrenia affects about 1% of the world population and is a major socioeconomical problem in ours societies. Cognitive symptoms are particularly resistant to current treatments. These cognitive symptoms are believed to be closely related to an altered function of prefrontal cortex (PFC) in patients. Animal pharmacological models of cognitive symptoms, with non-competitive NMDA receptors antagonists such as MK801, are commonly used to investigate the underlying mechanism. In this thesis, we decided to study neural plasticity of the CPF by stimulation of the ventral hippocampus (HPC-CPF pathway) in a rodent MK801 model (acute systemic MK801 injection, 0.1 mg/kg), since an abnormal neural plasticity may be involved in the genesis of a number of psychiatric illnesses (including schizophrenia). First, we analyzed the in vivo effect of acute systemic MK801 injection on the HPCmPFC pathway in anesthetized rats. In this objective, a stimulation electrode and a recording electrode were implanted respectively in ventral hippocampus and the prelimbic area of PFC. A single MK801 injection induced a long-term potentiation (LTP) of synaptic responses in the HPC-PFC pathway. This LTP seems to have common expression mechanisms with the LTP usually induced by high frequency stimulation (HFS). Indeed, the induction of one preventedthat of the other, and the local infusion in PFC of a competitive NMDA receptors antagonist, AP5, blocked the induction of both forms of LTP. Furthermore, this MK801-induced LTP requires ERK1/2 signaling activation, frequently involved in cortical neural plasticity, since inhibition of this signaling by SL327 (10 mg/kg) did not allow a consecutive MK801 injection to induce LTP. However, unlike HFS-induced LTP, MK801-induced LTP did not need synchronized inputs conferring an aberrant characteristic. Second, we confirmed whether our rodent pharmacological model exhibits cognitive deficits. For this purpose, we conducted attentional set-shifting task to evaluate PFCdependent cognitive flexibility. We also studied HPC-PFC pathway-dependent spatial working memory with delayed spatial alternation task in Y-maze. We observed that MK801- treated rats had impairments in cognitive flexibility and spatial working memory. Moreover, these behavioral effects were no longer observed 24 hours after injection, like MK801 effects on neural plasticity of the HPC-PFC, suggesting a potential correlation between cognitive deficits and MK801-induced LTP. Finally, we tested whether an mGluR2/3 receptors agonist, LY379268, could prevent MK801 effects. LY329268 pretreatment (3 mg/kg) blocked MK801-induced deficits in cognitive flexibility and ameliorated spatial working memory in MK801-treated rats. Interestingly, LY379268 pretreatment had no effects on HFS-induced LTP, suggesting that it does not disturb “normal” LTP induction. Taken together, these results revealed an aberrant plasticity in PFC of MK801 pharmacological model in rats, which is probably related to the cognitive deficits observed. They also suggest that mGluR2/3 receptors could be a therapeutic target to treat cognitive symptoms of schizophrenia.

L’implication des récepteurs 5-HT1A dans la physiopathologie de la schizophrénie a été suggérée par de nombreuses études post mortem et pharmacologiques. Le développement d’études exploratoires du système sérotoninergique 5-HT1A chez des patients schizophrènes permet de préciser le rôle des récepteurs 5-HT1A dans la physiopathologie de la maladie et d’envisager de nouvelles stratégies thérapeutiques. L'existence du p-[18F]MPPF, radioligand ayant une affinité spécifique pour les récepteurs 5-HT1A, nous a permis de réaliser une exploration du système sérotoninergique 5-HT1A in vivo en tomographie par émission de positons (TEP) chez 19 patients schizophrènes et de comparer les résultats obtenus aux images de 19 témoins issus de la banque de données du CERMEP (Lyon). Notre premier objectif a été de mettre en évidence d’éventuelles différences de répartition de potentiel de liaison (BP) entre les patients et les témoins. Une diminution significative du [18F]MPPF BPND au niveau des régions frontales et orbitofrontales a été retrouvée chez les patients schizophrènes par rapport aux témoins. Dans un second temps, la comparaison des images TEP obtenues chez les patients selon que le traitement antipsychotique reçu a une action agoniste 5-HT1A (aripiprazole) ou en soit dépourvu (olanzapine, rispéridone) a montré une diminution plus importante du [18F]MPPF BPND chez les patients traités par aripiprazole que chez les patients traités par d’autres antipsychotiques, soulignant ainsi l’impact in vivo de ce traitement sur le système sérotoninergique 5-HT1A. Notre étude est la première, à notre connaissance, à utiliser le p-[18F]MPPF chez des patients schizophrènes / Backgrounds: Multiple post-mortem and pharmacological studies suggest a key role of the serotonergic 1A (5-HT1A) system in the pathophysiology of schizophrenia. Materials and methods: The aim of our work was to assess the 5-HT1A receptors availability In patients suffering from schizophrenia treated with different antipsychotic drugs, compared to controls, using a new ligand antagonist of 5-HT1A receptors, the [18F]MPPF. The 5-HT1A binding potential of 19 schizophrenic patients (treated with either aripiprazole (a 5-HT1A partial agonist) or Second Generation Antipsychotic (olanzapine or risperidone) was compared with that of 19 age-matched healthy controls. This is the first report of a [18F]MPPF PET study in treated patients with schizophrenia. Results: A significant reduction of [18F]MPPF BPND was found in treated patients with schizophrenia compared to age- and gender-matched healthy subjects. These modifications were mainly localized in the frontal and orbitofrontal cortex and may reflect either the pathophysiology of schizophrenia or medication effects. In comparison to matched healthy subjects, the reduction of 5-HT1A receptor availability was more extensive in schizophrenic patients with aripiprazole treatment than in schizophrenic patients with SGA treatment. Conclusion: These results suggest that aripiprazole has a major impact on [18F]MPPF BPND, likely due to its partial agonist activity at 5-HT1A receptors. In order to distinguish the relative contributions of the disease itself versus medication effects, future [18F]MPPF studies should be performed in APD-naïve patients with schizophrenia