Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L'un des défis des modèles animaux de la schizophrénie réside dans la reproduction du syndrome « d'hypofrontalité ». Chez l'animal, l'administration répétée de phencyclidine (PCP) est jugée efficace pour modéliser la symptomatologie positive et négative de la schizophrénie, incluant les dysfonctions du cortex préfrontal (cPF). Toutefois, la capacité de ce modèle à altérer la cognition associée au cPF repose sur seulement deux preuves empiriques, non reproduites, chez le rat. L ‘article intégré dans ce mémoire présente deux expériences où la performance de rats traités au PCP est évaluée dans une tâche de mémoire de l'ordre temporel dépendante de l'intégrité du cPF. Les résultats démontrent que l'injection répétée de PCP n ‘altère pas la discrimination de récence. Cette incapacité à induire une dysfonction du cPF chez le rat est compatible avec d ‘autres résultats négatifs obtenus dans notre laboratoire. La supériorité du modèle PCP dans la reproduction de l'hypofrontalité est remise en cause.

Cette étude pilote de 10 sujets normaux a examiné l'amorçage négatif dans un paradigme Stroop informatisé conçu pour une investigation qui aurait impliqué des schizophrènes aussi. Deux manipulations nouvelles ont été réalisées ; (a) une présentation désynchronisée du stimulus distracteur (PDS) dans l'essai "prime" seulement, tandis que le distracteur de l'essai "probe" était toujours présenté en même temps que la couleur cible ; et (b) une variation où un écart de deux longueurs possibles a été introduit au milieu de la PDS, au lieu de déployer le mot distracteur continuellement pendant l'intervalle de pré-exposition. Les PDS ont produit un effet de facilitation proportionnellement à leur durée, et aussi un ralentissement des temps de réponse aux "probes" en présence de l'écart. Les résultats sont discutés dans le contexte des théories concurrentes de l'amorçage négatif. Le modèle de Tipper et Cranston (1985) semble uniquement fournir un cadre pour une explication satisfaisante des résultats obtenus.

Plusieurs chercheurs indiquent que le déficit d'inhibition est central à la symptomatologie de la schizophrénie. Toutefois, la nature exacte de ce déficit n'est pas précisée. Ce mémoire utilise un paradigme d'amorçage négatif (AN) pour évaluer séparément les capacités d'inhibition de l'identité et de la localisation des distracteurs. Des patients schizophrènes et leurs contrôles ont complété l'épreuve. Les résultats obtenus montrent un déficit d'inhibition de la localisation des distracteurs chez les patients. On observe un effet d'amorçage négatif dans la condition spatiale et l'absence d'effet d'AN dans la condition d'identité pour les sujets contrôles. Nous proposons, à la suite d'une analyse de 1 'expérimentation, que les processus d'inhibition impliqués dans l'AN sont utilisés de façon stratégique. Il semble que cet effet est suscité par les caractéristiques des stimuli uniquement lorsqu'ils sont nécessaires à la réussite de la tâche.

La schizophrénie précoce (SP), trouble rare (~0,01%) du neurodéveloppement est décrite sous deux formes : la schizophrénie très précoce, avant 13 ans et celle de l’adolescence entre 13 et 18 ans. Le diagnostic complexe à poser et les méconnaissances de la SP font supposer qu’elle est sous diagnostiquée et que les propositions thérapeutiques et de prise en charge sont encore peu spécifiques. Nous avons mené une première étude épidémiologique de prévalence pour : (1) évaluer le taux de sujets répondant au diagnostic de SP dans un échantillon de 302 enfants issus des structures médico-sociales et sanitaires en région PACA ; (2) caractériser sur le plan clinique et neurocognitif les enfants avec SP ; (3) évaluer le taux d’enfants répondant à la fois aux diagnostics de SP et de Troubles du Spectre Autistique (TSA). Puis, une deuxième étude, du sous-groupe d’enfants ayant une comorbidité SP et TSA, a exploré la psychopathologie, la personnalité et les capacités cognitives des membres du 1er degré des familles de ces enfants. Les résultats sont : un taux de 8,9% de patients avec SP, dont 59,3% de garçons âgés de 12,4 ans en moyenne (ET=3,2), avec un Quotient Intellectuel moyen de 72,5 (ET=21,4), des hallucinations (82,8%), des symptômes négatifs (70%), une comorbidité avec un TSA (41.2%) et des traitements neuroleptiques (51,5%). L’étude des familles a montré que les mères ont plus de troubles de la personnalité, de traits autistiques, de pathologies psychiatriques et un QI moyen plus faible. La constitution et le phénotypage de cette cohorte a permis dans les suites de ce travail, de lancer une étude génétique familiale avec séquençage d’exome des parents et des enfants avec SP. / Early Onset Schizophrenia (EOS), a rare neurodevelopmental disorder (≈0.01%) is categorized into two types: Very Early Onset Schizophrenia, before age 13 and Adolescent Schizophrenia between ages 13 and 18. This diagnosis is a difficult one to make and considering the lack of knowledge on EOS, we can presume that it is in fact under-diagnosed and that our treatment and management options are still not very specific. We conducted a first epidemiological prevalence study consisted in evaluating: (1) the rate of subjects with EOS diagnostic criteria among 302 children who receive care in psychosocial and sanitary care facilities in the PACA region; (2) the clinical and neurocognitive characteristics of those children with EOS; (3) the rate of children with both EOS and ASD criteria within the same sample. In a second study, focusing on a subgroup of children with comorbid EOS and ASD, we analyzed first-degree relatives from a psychopathological, personality and cognitive viewpoint. The results are: a high rate of patients (8.9%) with an EOS diagnosis, a male gender majority (59.3%), an average age of 12.4 (SD=3.2), an average intelligence quotient of 72.5 (SD=21.4), a rate of 82.8% of subjects with hallucinations, 70% with EOS negative symptoms, 41.2% with comorbid autism, and 51.5% with antipsychotic medications. The study of family members shows that mothers have a higher rate of personality disorders, autistic traits and psychiatric disorders, as well as a lower average IQ. The creation and the characterization of a phenotype of this cohort have led to a family-genetic analysis based on exome sequencing in the parents and children with EOS following this study.

Les symptômes psychotiques sont communément observés au sein de la clientèle âgée. Bien qu'ayant des répercussions directes sur la prise en charge et le traitement, l'identification de leur étiologie demeure souvent ardue et incertaine, particulièrement lorsque ces manifestations surviennent pour la première fois à un âge avancé. S'agit-il alors de symptômes primaires d'une psychopathologie d'apparition tardive ou encore de symptômes secondaires d'une condition neurodegenerative, neurologique ou médicale sous-jacente? Bien que des études aient été réalisées dans l'objectif de caractériser les troubles psychotiques d'apparition tardive et d'offrir ou non une validation nosologique au concept de schizophrénie à début tardif, les résultats issus de ces travaux demeurent parcellaires et controversés. Cinq chapitres adressant chacun des objectifs bien définis composent ce travail doctoral. Le Chapitre I constitue d'abord une introduction générale à la problématique de la schizophrénie à début précoce (SDP : < 40 ans) et à début tardif (SDT > 40, 45, 50, 60 ans dépendamment des études). Le Chapitre II présente les résultats d'une étude rétrospective de dossiers médicaux, laquelle conclue notamment à une faible prévalence des troubles psychotiques d'apparition tardive (TPT : > 40 ans) et très tardive (TPTT : >60 ans) en plus d'exposer peu de caractéristiques distinctives de ces deux entités nosologiques proposées par un Consortium d'experts (International Late-Onset Schizophrenia Group) en 2000. Le Chapitre III rapporte les résultats de l'étude contrôle visant à caractériser les profils cliniques et symptomatiques de patients âgés avec symptômes psychotiques tardifs (SPT : > 50 ans) et schizophrénie à début précoce (SDP : < 40 ans). La comparaison de 17 individus avec SPT et 17 patients avec SDP suggère quelques différences aux plans sociodémographique et médical entre ces deux groupes de patients actuellement bien contrôlés au plan psychiatrique (peu de symptômes positifs actifs et quelques symptômes négatifs résiduels). Certaines différences au niveau des profils de symptômes positifs et négatifs passés sont mises en évidence, lesquelles demeurent toutefois difficilement interprétables compte tenu d'une non équivalence de la période passée considérée entre les groupes. Le Chapitre IV rapporte les données de l'étude contrôle visant à caractériser le profil cognitif et l'évolution naturelle de sujets avec SPT et SDP. Les résultats obtenus suggèrent des profils cognitifs hétérogènes et possiblement caractérisés par des déficits exécutifs de même qu'une fragilité mnésique chez plusieurs individus avec SPT. Par ailleurs, une évolution défavorable accrue ne peut être assumée avec certitude chez les sujets SPT mais certains indices semblent en faveur d'une potentielle vulnérabilité vasculaire/neurodégénérative chez un sous-groupe de patients. Finalement le Chapitre V analyse et critique l'ensemble des données recueillies dans le cadre de la présente thèse et discute en outre des implications/perspectives cliniques et de recherches futures associées.

La schizophrénie est une pathologie dont les répercussions pour la personne qui en souffre sont importantes. De façon très fréquente, la schizophrénie entraîne un fonctionnement social pauvre et perturbé. Pour expliquer à tout le moins en partie ce dysfonctionnement, plusieurs études appuient l'hypothèse d'un déficit au niveau de l'attribution d'états mentaux à autrui (intentions, croyances, désirs, etc.). Parallèlement, d'autres études ont corroboré l'hypothèse d'une altération au niveau de la reconnaissance d'expressions faciales et d'émotions. Toutefois, très peu d'études ont vérifié conjointement ces deux hypothèses de façon à observer si un lien existe entre ces deux déficits. Cette étude propose d'examiner l'hypothèse d'un lien entre la capacité à attribuer des intentions aux autres et deux des composantes de l'intelligence émotionnelle: la perception et la compréhension des émotions chez autrui. Les résultats démontrent l'existence d'un lien significatif positif entre la capacité à attribuer des intentions et la compréhension des émotions chez les schizophrènes, contrairement au groupe contrôle étant composé de personnes souffrant de dépression majeure. Toutefois, contrairement à ce qui avait été prédit, le lien entre l'attribution d'intentions et la perception des émotions n'est pas apparu significatif.

Résumé : La schizophrénie est une maladie mentale chronique caractérisée par trois types différents de symptômes cliniques : positifs (hallucinations), négatifs (manque de motivation) et cognitifs (dysfonction exécutive). Parmi de nombreuses perturbations neurochimiques, un débalancement entre la production des espèces réactives de l’oxygène et l’activité des enzymes antioxydantes, suggère l’existence de dysfonctions mitochondriales. Notre laboratoire a récemment développé un modèle juvénile à double atteinte de schizophrénie, chez la souris, combinant deux facteurs de risques environnementaux (inflammation immunitaire gestationnelle par l’injection de polyIC, suivie à l’âge juvénile d’un stress de contention du jour postnatal 33 à 35) afin de mieux comprendre la phase précoce de la maladie. Nous avons présenté précédemment, des anomalies comportementales et neurochimiques, incluant un stress oxydatif (mesuré par une augmentation de la carbonylation des protéines), nous permettant de valider le modèle. De plus, un antioxydant, l’acide lipoïque (AL) renverse ces déficits, appuyant les anomalies observées. Ici, nous avons évalué la fonction mitochondriale dans ce modèle juvénile à double atteinte de schizophrénie chez la souris. L’activité mitochondriale a été déterminée dans deux régions d’intérêt (cortex préfrontal (PFC) et striatum) associées à la schizophrénie. Nos mesures ont été faites en stade 3, avec des substrats pour le complexe I (glutamate-malate + ADP) et complexe II (succinate + ADP) induisant la respiration mitochondriale. Nous avons observé une augmentation de l’activité respiratoire induite par le complexe I dans le PFC et le striatum dans les deux sexes mais une augmentation de l’activité induite par le complexe II seulement chez les mâles. Le traitement à l’AL prévient seulement l’augmentation de la respiration induite par le complexe II chez les mâles mais n’a pas d’effet sur l’activité induite par le complexe I. Les niveaux d’expression protéique des différents complexes de la chaine respiratoire, des groupements carbonyl ainsi que des protéines de fission/fusion ne sont pas modifiés. En conclusion, notre modèle juvénile à double atteinte de schizophrénie montre une augmentation de l’activité respiratoire induite par le complexe II chez les mâles, sans changement de l’expression protéique. D’autres expériences sont requises pour comprendre l’origine de ces modifications. / Abstract : Schizophrenia is a chronic mental illness characterized by different clinical symptoms with three core features: positive (eg hallucinations), negative (eg lack of motivation) and cognitive (eg executive dysfunction). Among a large array of neurochemical disturbances, imbalance between production of reactive oxygen species and activity of antioxidant enzymes, convincingly points toward mitochondrial dysfunction. Our laboratory has recently developed a juvenile murine two-hit model (THM) of schizophrenia based on the combination of two environmental risk factors (gestational inflammation induced by poly IC, followed by juvenile restraint stress at postnatal days 33-35) to gain a better understanding of the early disease onset. We previously reported relevant behavioral and neurochemical disturbances, including oxidative stress (as assessed by an increase in protein carbonylation), thus providing preliminary validation of this THM of schizophrenia. Moreover, the antioxidant lipoic acid (LA) reversed these deficits, thereby pointing to a key role of oxidative stress. Here, we investigated mitochondrial function in this juvenile murine THM of schizophrenia. The mitochondrial activity was determined using the Mitoxpress commercial kit within two relevant regions (prefrontal cortex (PFC) and striatum) associated with schizophrenia. Our measures were performed in state 3, with substrates for complex I (glutamatemalate + ADP) and complex II (succinate + ADP) inducing mitochondrial respiratory activity. We observed an increase in complex I induced respiratory activity in the PFC and striatum in both sexes but an increase in complex II activity only in males. LA treatment prevented this increase only in complex II induced respiration in males but had no effect on complex I induced activity. Expression levels of the different respiratory chain complexes were not modified under our conditions, as well as fission/fusion protein and carbonyl group levels. In conclusion, our juvenile two-hit model of schizophrenia shows an increase in mitochondrial activity reversed by lipoic acid treatment, specifically in complex II induced respiratory activity in males, without any change in respiratory chain protein expression. Further investigations are required to determine the causes and consequences of these modifications.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

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