Les symptômes de base (Huber, 1957), aussi nommés plaintes cognitives par Cuesta, Peralta et Juan (1996), réfèrent à un groupe de symptômes moins connus mais dont l'intérêt s'est ravivé ces dernières années. Il s'agit de symptômes qui concernent spécifiquement le vécu expérientiel des personnes atteintes de schizophrénie et pouvant être qualifiés de perturbations subjectives. Ils se basent principalement sur le ressenti et non sur les altérations comportementales observables qui pourraient en découler. Une des premières échelles créées et la plus fréquemment utilisée pour mesurer les perturbations subjectives est le Questionnaire des plaintes de Francfort (QPF), élaboré par Sûllwold (1986). Le but de la présente thèse est d'explorer l'hypothèse de Huber à propos des perturbations subjectives telles que mesurées à l'aide du QPF. Selon Huber, ces perturbations constituent une partie essentielle des symptômes prodromiques et résiduels de la schizophrénie et elles seraient liées à la défaillance d'un processus élémentaire impliqué dans le filtrage de l'information. Dans cette optique, trois objectifs sont visés: 1. Examiner la structure factorielle du Questionnaire des plaintes de Francfort (QPF) ; 2. Étudier la relation entre les perturbations subjectives et la défaillance de certaines fonctions cognitives dans la schizophrénie ; 3. Étudier la relation entre les perturbations subjectives et d'autres catégories de symptômes de la schizophrénie. Les trois objectifs visés sont abordés comme des thèmes distincts qui se présentent sous la forme de trois articles. Sauf pour le premier article où la dimension statistique est au premier plan, c'est dans une approche de psychopathologie cognitive que se situent nos travaux. Ainsi, il s'agit d'expliquer une dimension symptomatologique de la schizophrénie (les perturbations subjectives) à partir du dysfonctionnement d'un processus élémentaire (Hardy-Bayle, 1997). L'article no 2 consiste en une étude corrélationnelle entre les perturbations subjectives et les fonctions cognitives d'inhibition et d'attention sélective. Quant à l'article no 3, il étudie la relation entre les perturbations subjectives et certaines dimensions symptomatologiques dont les symptômes positifs, négatifs et de psychopathologie générale. Suite aux articles, une discussion générale propose une synthèse et des perspectives de recherche.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les antipsychotiques atypiques (clozapine, olanzapine, quétiapine et rispéridone) possèdent des propriétés pharmacologiques différentes, provoquent des effets indésirables différents et sont disponibles à des prix différents. Les objectifs généraux de cette thèse étaient, chez les individus atteints de schizophrénie et vivant dans la communauté, de déterminer le profil d'adhésion au traitement avec les antipsychotiques atypiques et de comparer les caractéristiques cliniques et pharmacoéconomiques reliées à l'utilisation de la rispéridone et de l'olanzapine. Il s'agit d'une thèse par articles, constituée particulièrement de trois études de cohorte menées à partir des bases de données administratives de la Régie de l'assurance maladie du Québec. Les données analysées ont été inscrites dans les bases de données entre le premier juillet 1996 et le 31 août 2000. Dans chacune des études, les sujets étaient suivis pendant un an. Parmi les 6 662 sujets inclus dans la première étude, 4 495 (67,5 %) avaient toujours un antipsychotique atypique un an après le début de leur traitement et 3 534 (78,6 %) de ces derniers avaient eu en leur possession un antipsychotique atypique pendant au moins 80 % des jours de cette année. Les déterminants de la persistance et de l'observance, deux composantes distinctes de l'adhésion au traitement, ont été identifiés. Seuls les utilisateurs d'olanzapine et de rispéridone ont été inclus dans la seconde et dans la troisième étude. Dans la seconde, nous avons observé que le taux d'abandon du traitement était plus élevé chez les 2 718 personnes ayant débuté un traitement avec la rispéridone que chez les 3 687 personnes l'ayant débuté avec l'olanzapine (ratio des risques proportionnels = 0,79, intervalle de confiance à 95 %, 0,74 à 0,84). Le risque de recevoir un traitement concomitant d'un autre antipsychotique n'était pas statistiquement différent entre les deux groupes. La troisième étude est une analyse coût-efficacité. Un traitement a été considéré efficace si la personne n'avait pas été hospitalisée pour désordre mental dans l'année suivant le début du traitement. Les coûts considérés sont ceux des consultations médicales, des hospitalisations et des médicaments. Nous avons observé que l'olanzapine était aussi efficace mais plus chère que la rispéridone. En conclusion, l'adhésion au traitement demeure un problème important dans le traitement de la schizophrénie avec les antipsychotiques atypiques. Spécifiquement, nous avons observé que les personnes ayant reçu l'olanzapine comme traitement initial étaient plus à risque de prendre toujours leur traitement antipsychotique un an plus tard. Toutefois, cet avantage ne s'est pas reflété dans le risque d'être hospitalisé durant cette même année. Le coût d'acquisition de la rispéridone étant plus faible que celui de l'olanzapine, le ratio coût-efficacité incrémental est favorable à la rispéridone.

Contexte : Autisme, trouble du spectre autistique, schizophrénies précoces voire même très précoces (SDTP)... autant de termes utilisés de nos jours! Même si les classifications restent aujourd'hui catégorielles, les travaux sont cependant croissants pour approfondir et comprendre un éventuel lien entre les troubles du spectre autistique et schizophrénique, et notamment un lien entre les troubles du spectre autistique (TSA) et les schizophrénies précoces. Objectif : Clarifier les liens cliniques et biologiques entre TSA et schizophrénies à début précoce (avant 18 ans) et même très précoce (avant 13 ans). Méthodologie: Population de 62 sujets, divisés en trois groupes selon l'âge de début de la pathologie schizophrénique : strictement avant 13 ans (Very Early Onset Schizophrenia, VEOS), entre 13 et 18 ans (Early Onset Schizophrenia, EOS) et supérieur ou égal à 18 ans (Adult Onset Schizophrenia, AOS). Pour chaque groupe, 2 évaluations cliniques sont effectuées : recherche d'antécédents prémorbides autistiques avec l'ADI-R (Autism Diagnostic Interview-Revised); l'autre phénotypique avec MINI (Mini International Neuropsychiatric Interview), BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale), PANSS (Positive And Negative Symptoms Scale for schizophrenia), STAI (State Trait Anxiety Inventory), TAS (Toronto Alexithymia Scale) et NSS (Neurological Soft Signs). L'analyse biologique est basée sur des mesures du cycle du cortisol salivaire (jour 1: 8h00; 11h00; 16h00; 24h00 et jour 2 :8h00), afin d'évaluer la réponse au stress de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrenalien. Résultats: un gradient des troubles VEOS > EOS > AOS apparaît. Plus la schizophrénie semble débuter tôt et plus sont retrouvés des antécédents prémorbides autistiques et une réactivité au stress, réponse également exacerbée chez les apparentés. Conclusion: Un lien clinico-biologique apparaît donc entre SDTP et TSA, avec notamment des troubles cliniques déjà présents avant trois ans et des anomalies de la réponse au stress. Les schizophrénies à début très précoce sont-elles ainsi à distinguer dans le grand ensemble des schizophrénies? En tout cas, un diagnostic à mieux connaître, afin de mieux le prendre en charge et de mieux accompagner patients et famille. / Context : Autism spectrum disorders (ASD) , early onset schizophrenia (EOS) or even very early onset schizophrenia (VEOS)... so many terms used these days! Although today, classifications are categorical, work is however increasing to deepen and understand a possible link between ASD and schizophrenia spectrum disorders, and especially a link between ASD and early onset schizophrenia. Objective : To clarify clinical and biological links between ASD and EOS (before age 18) and especially links between ASD and VEOS (before age 13). Méthod: 62 subjects, divided into three groups according to age at onset of schizophrenia : strictly before age 13 (VEOS ), between age 13 and 18 (EOS) and after 18 (Adult Onset Schizophrenia, AOS). For each group, two clinical evaluations are assessed: search early symptoms of autism with the ADI-R (Autism Diagnostic Interview-Revised) and phenotypic evaluation with MINI (Mini International Neuropsychiatric Interview), BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale), PANSS (Positive And Negative Symptoms Scale for schizophrenia), STAI (State Trait Anxiety Inventory), TAS (Toronto Alexithymia Scale) et NSS (Neurological Soft Signs). Biological analysis is based on salivary cortisol measurements, collected during a 24-h period (0800h-day 1, 1100h, 1600h, 2400h, 0800h-day2), in order to evaluate the stress response of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Résults: VEOS symptoms > EOS symptoms > AOS symtoms. The earlier the schizophrenia is and the more present premorbid history of autism is and the more abnormal stress response is (abnormal stress response also present in relatives). Conclusion: A clinico-biological link appears between VEOS and ASD, with early symtoms of autism before thirty six months and stress response abnormalities. Are VEOS different from schizophrenia? Anyway, a diagnosis to know better in order to improve patients and families cares.

Les antipsychotiques sont des antagonistes du récepteur dopaminergique de type 2 (DRD2) et constituent le principal traitement pharmacologique de la schizophrénie. Le traitement à long-terme par les antipsychotiques peut causer la tolérance au traitement et le développement de la dyskinésie tardive, dont le mécanisme est mal compris et le traitement, insatisfaisant. Il a été démontré que le traitement chronique aux antipsychotiques induit la surexpression du récepteur DRD2 et le stress oxydatif, deux mécanismes associés à la dyskinésie tardive. Le lien entre ces deux phénomènes est mal déterminé. Précédemment, il a été rapporté, dans mon laboratoire d'accueil, que le stress oxydatif, induit par le peroxyde d'hydrogène (H[indice inférieur 2]O[indice inférieur 2]), augmente le niveau du récepteur DRD2 sur la lignée cellulaire de neuroblastomes humains SH-SY5Y. L'hypothèse de recherche présentée ici est que le stress oxydatif est impliqué dans la surexpression du récepteur DRD2 induite par les antipsychotiques et que l'administration d'un antioxydant peut atténuer cette surexpression. Le projet présenté rapporte ainsi les effets des antipsychotiques sur les niveaux d'expression du récepteur DRD2 et les effets de l'inhibition du stress oxydatif par le traitement de l'acide lipoïque, un antioxydant, sur la lignée cellulaire de neuroblastomes humains SH-SY5Y. L'halopéridol, un antipsychotique de première génération, induit une augmentation des niveaux d'expression du récepteur DRD2, alors que Pamisulpride, un antipsychotique de deuxième génération, n'a pas d'effet significatif. De plus, l'halopéridol induit une plus importante augmentation des biomarqueurs du stress oxydatif (carbonylation des protéines, peroxydation lipidique et production de l'anion superoxyde) que l'amisulpride. L'acide lipoïque atténue la surexpression du récepteur DRD2 et le stress oxydatif induit par l'antipsychotique. L'inhibition de la synthèse de catécholamine par l'alpha-méthyl-DL-tyrosine (AMPT) élève l'expression du DRD2 et prévient sa surexpression par les antipsychotiques. Les résultats suggèrent que la surexpression du récepteur DRD2 induite par l'halopéridol est liée au stress oxydatif et proposent des mécanismes potentiels par lesquels l'acide lipoïque peut être considéré comme un agent thérapeutique pour la prévention et le traitement des effets secondaires reliés à l'utilisation des antipsychotiques.

Dans ce travail, nous avons développé le modèle de rat ayant subi une lésion néonatale de l'hippocampe ventral (rat LNHV), un outil reconnu pour l'étude de la schizophrénie. <br />Nous avons validé l'utilisation de l'imagerie anatomique (IRM) comme outil permettant une détection fiable et précoce (avant la puberté) de la taille et la cible des lésions, pour remplacer l'évaluation post mortem.<br />Au niveau comportemental, nous avons montré que le nombre des anomalies qui sont associées à des troubles de la transmission dopaminergique augmente du stade juvénile à l'âge adulte chez les animaux LNHV. <br />Au niveau neurochimique, nous avons montré que les animaux LNHV présentent des altérations des efflux de dopamine au niveau mésocorticolimbique (noyau accumbens et cortex préfrontal) qui n'apparaissent qu'après la puberté. <br />Nos résultats confirment l'implication majeure de la dopamine dans la physiopathologie de la schizophrénie et soulignent l'importance des facteurs qui pourraient précipiter l'émergence de la maladie au moment de l'adolescence.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Au delà de son rôle métabolique essentiel, le glutamate est le neurotransmetteur excitateur majeur dans le système nerveux central des mammifères. C’est pourquoi la neurotransmission glutamatergique, peu étudiée à cause de l’absence d’outils spécifiques, est l’objet d’un intérêt croissant pour tenter d’élucider son implication dans la physiopathologie de troubles psychiatriques tels que la schizophrénie et la dépression principalement caractérisés par des déficits affectifs, cognitifs, exécutifs dans lesquels le glutamate serait impliqué. Récemment, la caractérisation moléculaire et fonctionnelle de trois transporteurs vésiculaires du glutamate, nommés VGLUT1-3, a permis une approche expérimentale plus spécifique de la neurotransmission glutamatergique. Les VGLUTs diffèrent par leur distribution anatomique. En effet, les neurones VGLUT1 sont majoritairement corticaux alors que ceux exprimant VGLUT2 sont principalement sous-corticaux. VGLUT3, par contre, est retrouvé dans des neurones hétérologues à savoir sérotoninergiques, cholinergiques ou GABAergiques. Ainsi, l’objectif de cette thèse a été d’étudier chez la souris la neurotransmission glutamatergique dans des modèles pharmacologiques et génétique de maladies psychiatriques comme la dépression ou la schizophrénie. Il s’agit d’une part (i) de mesurer l’impact sur la neurotransmission glutamatergique de traitements aigus et chroniques par des psychotropes chez des souris sauvages et d’autre part (ii) d’une étude neurochimique et comportementale de la neurotransmissionn glutamatergique d’une lignée de souris mutantes (DAT-KO) dont l’invalidation du gène du transporteur de la dopamine en fait un modèle pertinent pour certains symptômes de la schizophrénie et de l’hyperactivité avec déficit attentionnel. Dans un premier temps, l’état de la neurotransmission glutamatergique corticale et sous-corticale a été évalué en mesurant l’expression soit des ARNm (hybridation in situ), soit des protéines (immunoautoradiographie et/ou immunofluorescence) de VGLUT1 et 2. De plus, la densité de certains sous-types de récepteurs glutamatergiques par la technique de radioliaison a été mesurée. Dans un second temps, des tests comportementaux pour mesurer l’activité locomotrice et tester les performances cognitives des souris DAT-KO ont été réalisés en réponse soit à des traitements pharmacologiques proglutamatergiques, soit en modifiant des conditions environnementales. Les résultats obtenus après traitement aigu par différents psychotropes ne révèlent pas de différence dans l’expression des ARNm et des protéines de VGLUT1 et de VGLUT2 dans l’ensemble des régions étudiées. En revanche, les résultats obtenus après un traitement chronique montrent une augmentation significative de l’expression des ARNm de VGLUT1 dans des régions frontales (cortex, hippocampe) et des protéines de VGLUT1 (cortex, hippocampe, thalamus) [...]. En revanche, l’halopéridol, un antipshychotique typique n’a pas d’effet. A l’inverse, les antipsychotiques typiques et atypiques induisent une augmentation significative des ARNm de VGLUT2 dans des structures sous-corticales (noyaux thalamiques médians) et des protéines (cortex prélimbique, striatum limbique), alors que les antidépresseurs n’ont quant à eux, aucun effet. Les données obtenues avec les souris DAT-KO montrent une légère diminution de l’expression des ARNm de VGLUT1 dans le cortex et des protéines de VGLUT1 dans le striatum comparée aux souris sauvages. En revanche, aucune variation dans l’expression de VGLUT2 n’a été observée entre les deux génotypes. [...] Ce travail permet de proposer les VGLUTs comme marqueurs spécifiques pour l’étude de certaines pathologies neuropsychiatriques comme la dépression ou la schizophrénie et ainsi de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant le système glutamatergique / Glutamate is the major excitatory neurotransmitter in the central nervous system of mammals. The molecular characterization and functional three carriers vesicular glutamate, appointed VGLUT-3, allowed an experimental approach more specific glutamatergic neurotransmission. Thus, the objective of this thesis was to study in mice glutamatergic neurotransmission in pharmacological and genetic models of psychiatric diseases like depression or schizophrenia. The results obtained after chronic treatment by various psychotropic show that the molecules with an antidepressant activity increases VGLUT1 and those with an antipsychotic increase VGLUT2. The data obtained with mice invaided for the dopamine transporter (DAT-KO) show that agents proglutamatergiques reduce behavioral deficits in these mice. All these data reinforces the idea that VGLUT1 and VGLUT2 define two subsystems regulated so differencial by two major classes of psychotropic drugs and can offer the VGLUTs as specific markers for the study of certain neuropsychiatric disorders