L’hypothèse neurodéveloppementale de la schizophrénie suggère, entre autres, que l’inflammation prénatale sensibilise le cerveau en développement à une atteinte subséquente durant le jeune âge, augmentant le risque de développer la maladie. Pour mieux comprendre la pathophysiologie de la maladie, nous avons développé un modèle à double atteinte basé sur l’activation immunitaire gestationnelle au polyIC (PIC) suivie d’un stress de contention à l’âge juvénile chez la souris. Un effet additif est observé sur le déficit de l’inhibition du réflexe de sursaut par stimulus sonore (IPP), accompagné d’anomalies oxydatives, dopaminergiques et GABAergiques dans le cortex préfrontal (PFC) et le striatum, chez les souris exposées aux deux atteintes dès l’âge juvénile. À notre connaissance, il s’agit du premier modèle à double atteinte démontrant un déficit de l’IPP dès l’âge pubertaire. De plus, l’acide lipoïque, un antioxydant, prévient les déficits d’IPP et les anomalies neurochimiques du PFC, supportant ainsi l’implication du stress oxydatif dans la schizophrénie et suggérant que les déficits d’IPP sont associés à des anomalies du PFC. Ce modèle aidera à étudier de nouvelles alternatives thérapeutiques pour le traitement de la schizophénie, spécialement durant la phase prodromale. Sur un autre ordre d’idée, un taux élevé de mortalité par suicide existe chez les patients schizophrènes et les mécanismes pathophysiologiques de ce phénomène demeurent peu compris. Un deuxième modèle à double atteinte a été développé, présentant des comportements associés au risque suicidaire (agressivité, impulsivité, anxiété et perte d’espoir), via le polyIC prénatal suivi de l’isolement social dès le sevrage des souriceaux. Les deux atteintes interagissent pour induire plusieurs comportements de type schizophrénique et associés au risque suicidaire chez les mâles. Le chlorure de lithium, connu pour ses effets de « prévention du suicide » dans la population générale, améliore les composantes comportementales chez les animaux isolés seulement, alors que la clozapine, l’antipsychotique avec le meilleur effet de « prévention du suicide », prévient les anomalies comportementales principalement dans le modèle à double atteinte. Les effets distincts des deux molécules suggèrent que les souris exposées aux deux atteintes modélisent un phénotype distinct de celui des souris seulement isolées. Comme le diagnostic du risque suicidaire chez les patients schizophrènes demeure un défi pour les psychiatres, notre modèle in vivo aidera à mieux comprendre les mécanismes impliqués dans le comportement suicidaire chez ces patients, favorisant ainsi le développement de nouveaux traitements pour cette population vulnérable.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Les troubles schizophréniques (SCZ) ont une forte héritabilité, de l’ordre de 80%, mais, une très faible part du risque génétique a été identifiée. La plupart des études ont considéré l’implication de polymorphismes fréquents, chacun ayant un effet relativement faible individuellement, alors que les études de variants du nombre de copies (CNVs) ainsi que les études d’anomalies chromosomiques ont pointé l’implication possible de variants rares et de novo à une forte pénétrance. Dans une première partie, nous présentons une synthèse sur les facteurs génétiques dans la SCZ, puis une revue des arguments en faveur de l’implication d’anomalies du système glutamatergique dans la SCZ, domaine sur lequel s’est centré notre travail. Notre travail s’inscrit dans un projet plus vaste, Synapse to Disease (S2D) ayant pour objectif de séquencer 1000 gènes synaptiques dans des cohortes de patients atteints de schizophrénie ou de troubles du spectre autistique. Nous avons exploré en particulier le système glutamatergique et les récepteurs NMDA. Dans un premier article, nous montrons une association d’une mutation troncante de novo de la kinésine 17, impliquée dans le transport de la sous-unité GRIN2B des récepteurs NMDA. Dans un second article, nous explorons les mutations rares et de novo dans les sous-unités des récepteurs NMDA et montrons l’association de mutation de novo dans GRIN2A et GRIN2B avec des cas de SCZ et d’autisme. Nos résultats renforcent l’idée qu’une part des cas de schizophrénie pourrait être due à l’implication de mutations rare à effet majeur, hypothèse alternative mais non exclusive à l’hypothèse d’interactions entre variants génétiques fréquents à effet mineur. / Schizophrenic disorders (SCZ) have high heritability (around 80%), but only a small part has been characterized. Most studies have focussed on common polymorphisms, each having small individual effect, whereas copy number variant and chromosomal abnormalities studies have pointed to the possible involvement of rare and de novo mutations with high penetrance. In the first part of this manuscript, we will present a synthesis on genetic factors of SCZ and then a review of the arguments supporting an involvement of glutamatergic system abnormalities in SCZ, which is the focus of our research. Our work is part of a global project, Synapse to Disease (S2D), that aimed to sequence 1000 synaptic genes in cohort of patients affected with schizophrenia or autism spectrum disorders. We focussed in particular on the glutamatergic system and NMDA receptors. In a first publication we show an association between SCZ and a de novo truncating mutation of kinesin 17, wich has been implicated in the transport of the GRIN2B subunit of NMDA receptors. In a second publication we explore rare and de novo mutations in NMDA receptor subunits. We show an association between de novo mutations in GRIN2A and GRIN2B with cases of SCZ and autism. Our results strengthen the idea that a portion of schizophrenia cases could be related to rare mutations having a high penetrance, an alternative but not contradictory explanation to the hypothesis for an interaction between common variants having a small effect.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Dans la partie introductive (Partie A), le Chapitre 1 présente la schizophrénie et la prise en compte encore rare de la qualité de vie subjective dans cette population. La fiabilité de l’appréciation subjective de la qualité de vie a longtemps été critiquée compte tenu des fréquents troubles de l’insight relevés dans cette population. Ce chapitre souligne un paradoxe, où, d’un côté, les politiques d’empowerment encouragent l’intégration du sujet comme acteur de sa prise en charge, alors que, d’un autre côté, les troubles de l’insight peuvent limiter voire empêcher l’engagement thérapeutique.Le Chapitres II et III présentent les conceptualisations classiques de l’insight clinique dans la schizophrénie (définitions, évaluations, modélisations). Parmi les modélisations classiques, les prédicteurs sont essentiellement personnels (ex. ressources cognitives) et cliniques (symptômes). Les travaux ont progressivement intégré des variables modératrices ou médiatrices, n’ayant pas toujours relevé de relation directe entre ces facteurs classiques et l’insight. Cependant, les modélisations tiennent essentiellement compte des capacités propres au sujet, en omettant de relever le processus éminemment interactif en jeu dans l’insight ou dans son évaluation. Le Chapitre IV présente les études ayant porté sur les relations entre insight et certains indicateurs centraux du soin. Ce chapitre permet de situer le débat encore vif autour de la balance potentielle bénéfices/coûts d’une intervention thérapeutique centrée sur l’insight. Là encore, les résultats des études demeurent contradictoires. Ils laissent supposer que les facteurs interpersonnels pourraient apporter des informations cruciales pour préciser les conditions d’une intervention centrée sur l’insight. Le Chapitre V décrit les quelques études internationales sur l’insight ayant inclus des facteurs interpersonnels. Seules les caractéristiques personnelles impliquées dans les relations interpersonnelles (cognition sociale) ont été étudiées comme variables explicatives de l’insight. Les caractéristiques de l’environnement proche impliquées dans les relations interpersonnelles ont été partiellement interrogées afin d’expliquer les relations insight-corrélats cliniques. Plus rares encore sont les études ayant porté sur les variables interpersonnelles expliquant les relations insight et qualité de vie subjective. Le Chapitre VI présente les deux objectifs de cette thèse. Dans le cadre d’une étude transversale, il s’agissait d’explorer la pertinence de l’inclusion de facteurs interpersonnels i) dans les modèles explicatifs de l’insight, et ceci selon le mode auto ou hétéro-évaluatif ; ii) dans l’explication des relations insight et qualité de vie subjective. La Partie B décrit en détail la méthode utilisée, avec la procédure et les différentes analyses réalisées afin d’explorer ces questions. La Partie C présente les caractéristiques de l’échantillon constitué et les résultats significatifs aux différentes analyses conduites, en les resituant face aux recherches internationales. Les facteurs interpersonnels permettent d’améliorer la qualité des modèles classiques de l’insight, quelle que soit la méthode d’évaluation (auto versus hétéro-évaluation). Cependant, les facteurs interpersonnels isolés sont différents pour chacune de ces méthodes. Enfin, les résultats suggèrent que certains facteurs interpersonnels modèrent la relation insight-qualité de vie subjective. La Partie D discute les résultats principaux de cette thèse, en insistant sur les limites de la recherche et les perspectives qu’elles ouvrent en conséquence. Quatre points d’intervention spécifique autour de l’insight sont développés, chacun propre à considérer et intégrer les facteurs interpersonnels comme leviers thérapeutiques. / In the Part A, the Chapter 1 presents schizophrenia and the subjective quality of life, rarely considered in this population. The reliability of subjective quality of life assessment has been frequently criticized because of the frequent lack of insight in schizophrenia. This chapter highlights the following paradox. On one hand, the empowerment policies induce the consideration of the subject as playing an active role with regard to the treatment that they receive, whereas, on the other hand, the lack of insight can limit or prevent therapeutic engagement. Chapters II and III present classical conceptualizations of clinical insight in schizophrenia (definition, assessment, models). Among the classical models, predictors of insight have been mostly investigated in terms of personal (e.g. cognitive resources) and clinical factors (symptoms). These studies have gradually integrated moderating or mediating factors since data about linear relationships between insight and classical factors were inconsistent. However, models are essentially based on the subject abilities, without taking into account the interactional process involved in insight. The Chapter IV presents studies investigating associations between insight and clinical outcomes. This chapter highlights the debate still active on the cost/benefit potential balance of a therapeutic intervention focused on insight. Here again, consensus is lacking. Interpersonal factors might also give crucial information to define more thoroughly the conditions of interventions focused on insight. The Chapter V describes the few international studies dealing with insight and interpersonal factors. Only personal characteristics involved in interpersonal relationships (e.g. social cognition) have been studied as predictors of insight. The close environment characteristics that are involved in interpersonal relationships have been partially questioned in order to explain relationships between insight and clinical outcomes. Very few studies have been focused on interpersonal variables that could explain relationships between insight and subjective quality of life. The Chapter VI presents the two main objectives of this work. Through a cross-sectional study, we explored whether including interpersonal factors i) in explanatory models of insight, ii) in explanation of relationships between insight and subjective quality of life could be relevant. The Part B gives details about the method, the procedure and the different analyses that have been conducted in order to explore these questions. The Part C presents sample characteristics and significant results of analyses. These results are compared to those of international research. Interpersonal factors significantly improved the quality of classical insight models, whatever the assessment method (self-reported versus expert-rated insight). However, depending on the assessment method, distinct interpersonal factors were identified. Finally, results suggest that several interpersonal factors moderate the relationships between insight and subjective quality of life. Finally, the Part D discusses the main results of this work, insisting on the limits of the present research and giving some perspectives for future research. Four points for clinical interventions on insight are developed, each integrating interpersonal factors as therapeutic lever.

Dans la première partie j'ai analysé des jeux de données de RNA-seq de transcriptome de petits ARNs disponibles dans les bases de données publiques. J'y ai observé 2 points intrigants : - une grande partie des lectures (bien que courtes) ne peux pas être alignée sur le génome de référence sans discordance et cette fraction non-alignable est parfois majoritaire. - de nombreuses lectures ont des tailles autours de 15-18nt qui ne correspondent à aucun type de petits ARNs connues, cette fraction est également majoritaires dans certains cas. Ces expériences sont souvent conçues pour la détection des miRNAs et l'analyse bioinformatique de ces données passent toujours par un alignement sur le génome de référence ou sur des séquences connues pour donner des petits ARNs. J'ai donc simplement éliminé la contrainte d'alignement dans l'analyse de ces données et effectué un regroupement des lectures par similarité (à la manière des ESTs). Ce regroupement donne une vision différente des données dans laquelle la notion de position génomique n'est plus centrale et ouvre la possibilité d'y découvrir des phénomènes non-standard. La deuxième partie est tirée d'une collaboration avec le laboratoire U675 INSERM. J'ai fait l'analyse bioinformatique des gènes dérégulés par la répression par RNAi du gène REST dans une lignée de neuroblastome de souris (N18). Ce gène est un facteur de transcription qui réprime les gènes neuronaux dans les cellules non neuronales. Ce répertoire de gènes dérégulés est potentiellement constitué de gènes clefs dans la biologie des neurones. / In first part of this thesis I have analysed small RNA-seq transcriptome data. I have noticed : - a large fraction of reads can't be aligned perfectly on reference genome - lot of reads are very short (15-18 nt) and don't match on previously known functionnal small RNAs. These experiments are designed for miRNA discovery and bioinformatics analysis of these data use alignments on genome or on known small RNA precursors sequences. I have eliminated the alignment and I have clustered these sequences. This clustering let me to observe these data with a new view in wich the genomic location is not central and open the gate to discover unconventional events. The second part is the analysis of deregulate genes by the silencing of the gene REST/NRSF in mouse N18 cell line. This gene is a transcription factor and it works as a repressor of neuronal genes in non neuronal cells. This deregulate genes repertoire potentially contains key genes in neuron biology. We found in this repertoire a network of genes centered on SWI/SNF complex including SMARCA2. This gene was associated to schizophrenia (SZ) in association studies and structural variation studies. In this network we found another genes associated to SZ. We show that these genes exhibit positive evolution in primate compare to rodents.

Cette thèse se propose l'exploration de la production langagière chez les adultes schizophrènes à travers les processus de catégorisation cognitive et de lexicalisation. L'approche interdisciplinaire réunit la psychopathologie, la linguistique cognitive et des éléments de neuropsychologie dans le cadre d'un protocole expérimental accueilli et validé par les services spécialisés du CHU de Purpan, Toulouse. Structuré en trois volets, le protocole explore les niveaux lexical, phrastique et discursif du langage des patients schizophrènes par le moyen de tâches de dénomination, de fluence verbale et de narration dans le cadre d'entretiens à dominante directive. Les résultats corroborent les données de la littérature faisant état de déficits quantitatifs et qualitatifs chez les patients schizophrènes. La plurivalence du corpus indique par ailleurs l'importance des stéréotypes qui transparaissent dans des figements psycholinguistiques chez ces patients et qui nécessitent une prise en charge spécifique (remédiation cognitive, art-thérapie). / This PhD thesis presents the exploration of the linguistic production at the schizophrenia adults through the processes of cognitive categorization and lexicalization. The interdisciplinary approach gathers the psychopathology, the cognitive linguistics and elements of neuropsychology within the framework of an experimental protocol approved by the clinical services of Purpan CHU (teaching hospital) from Toulouse. Structured in three parts, the protocol investigates the lexical, phrasal and discursive levels in schizophrenia patients by means of naming tasks, verbal fluency and storytelling within the framework of clinical experiments. The results confirm the data of the specialized literature stating quantitative and qualitative deficits in schizophrenia patients. In addition, the rich content of the corpus indicates the importance of the stereotypes which show through in psycholinguistics fixed frames in these patients and which require a specified coverage(Cognitive remediation, art-therapy).

Des troubles de la familiarité ont été décrits dans de nombreuses pathologies psychiatriques et neurologiques et seraient à l’origine d’anomalies de la cognition sociale. Dans la schizophrénie, ces troubles peuvent se développer selon deux polarités : l’hyper- et l’hypofamiliarité. Dans l’hyperfamiliarité, les sujets atteints pensent que des proches prennent l’apparence d’inconnus pour les persécuter ; le syndrome le plus décrit est le syndrome de Frégoli. A l’opposé, dans l’hypofamiliarité, les sujets reconnaissent leurs proches d’après les traits de leurs visages, mais pensent que ce sont des imposteurs qui ont pris l’apparence de leurs proches. Le syndrome de Capgras est le plus décrit dans l’hypofamiliarité et le plus étudié des troubles de la familiarité. Dans la schizophrénie, ces troubles concernent principalement les proches, mais également le sujet lui-même qui peut voir chez des inconnus des doubles de lui-même, par exemple. Bien que fréquents et largement décrits dans la schizophrénie, ces troubles restent très peu étudiés. Ainsi, les mécanismes sous-tendant les troubles de la familiarité dans la schizophrénie sont encore bien mal connus.L’objectif de ce travail de thèse a été de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents aux troubles de la familiarité dans la schizophrénie au moyen d’études comportementales, utilisant la conductance cutanée et d’une étude en imagerie fonctionnelle par résonance magnétique (IRMf).Dans un premier temps, nous avons cherché à développer une échelle clinique permettant le diagnostic des troubles de la familiarité. En effet, à notre connaissance, aucun outil n’est actuellement validé. Il est alors difficile de caractériser ces troubles et les données épidémiologiques sont manquantes. Cette échelle a été construite d’après la proposition d’items par des experts des troubles de la familiarité, puis par la sélection des items les plus pertinents par d’autres experts. Elle est actuellement en cours de validation. Elle explore 4 dimensions de la familiarité : le soi, les proches, les lieux et les objets et cote ces dimensions respectivement pour l’hypo- et l’hyperfamiliarité.Dans un second temps, nous avons cherché à tester l’hypothèse selon laquelle les troubles de la familiarité, dans la schizophrénie, résulteraient d’une anomalie de la réponse émotionnelle lors de la reconnaissance normale d’un visage connu. Pour cela, nous avons enregistré, dans 2 études, la réponse électrodermale (RED) engendrée par la présentation de visages de soi, familiers, célèbres et inconnus. En effet, la RED est utilisée comme le reflet de l’émotion inconsciente générée par la présentation d’un stimulus (ici un visage). Les principaux résultats de nos 2 études ont montrés que : alors que chez les sujets sains, l’amplitude de la RED était faible pour la condition « inconnu », elle augmentait pour la condition « célèbre » et était encore plus élevée pour les conditions « soi » et « familier », chez les patients schizophrènes, l’amplitude de la RED était faible dans toutes les conditions. Plus spécifiquement, les patients schizophrènes ayant des troubles de la familiarité avaient une RED avec une amplitude similaire dans les différentes conditions : soi, familier, célèbre et inconnu. Ces résultats suggèrent qu’une atteinte émotionnelle puisse être responsable des troubles de la familiarité dans la schizophrénie et que cette atteinte soit du même ordre pour la familiarité que pour le soi.Enfin, dans une étude en IRMf, nous avons pu mettre en évidence une anomalie de fonctionnement des circuits neuronaux du soi et des circuits de la familiarité dans la schizophrénie. Ces résultats suggèrent une demande cognitive plus importante chez les patients (implication de régions du traitement cognitif) pour résoudre l’ambigüité créée par la présentation de visages hautement familiers, nous posons l’hypothèse que le soi et le familier sont difficiles à distinguer chez les patients. [...] / Familiarity disorders have been described in many neurological and psychiatric diseases and would be responsible for abnormal social cognition. In schizophrenia , these disorders can take two polarities: hyper- and hypofamiliarity. In hyperfamiliarity , people think relatives take appearance of strangers to persecute them;The most described syndrome is Fregoli. In contrast, in hypofamiliarity, people recognize their relatives from their facial features, but think they are imposters who took the appearance of people close to them. Capgras syndrome is the most described inhypofamiliarity and the most studied in familiarity disorders. In schizophrenia, these disorders concern mainly relatives or close people, but also the subject itself, who can see his double in unknown people, for example. Although common and extensively described in schizophrenia, these disorders remain poorly studied. Thus, the mechanisms underlying familiarity disorders in schizophrenia are still unknown.The objective of this work was to better understand the mechanisms underlying familiarity disorders in schizophrenia with behavioral studiesusing skin conductance and a study in functional magnetic resonance imaging (fMRI).As a first step, we sought to develop a clinical scale for the diagnosis of familiarity disorders. Indeed, to our knowledge, no tool is currently validated. It is difficult to characterize these disorders and epidemiological data are missing. This scale has been built with items proposed by experts in familiarity disorders, and then the most relevantof them have been selected by other experts. It is currently being validated. It explores four dimensions of familiarity: self, familiar persons, places and objects. Tthe score is rated according to these dimensions respectively for hypo- and hyperfamiliarity.In a second step, we sought to test the hypothesis that impaired familiarity in schizophrenia would result from an abnormal emotional response in regard to a normal recognition of a familiar face. For this, in 2 studies, we recorded the skin conductance response (SCR) generated by the presentation of self, familiar, famous and unknown faces. Indeed, SCR is used as an indirect measure of emotional arousal generated by the presentation of a stimulus (here a face). The main results of ours 2 studies have shown that: whereas in healthy subjects, the amplitude of the SCR was low in the “unknown” condition, it increased for the \\\\\\\"famous\\\\\\\" condition and was even higher for \\\\\\\"self\\\\\\\" and \\\\\\\"familiar\\\\\\\" conditions, in schizophrenia patients, the amplitude of the SCR was low in all conditions. More specifically, schizophrenia patients with familiarity disorders showed similar SCR magnitude whatever the conditions: self, familiar, famous and unknown. These results suggest that emotional impairment may be responsible for familiarity disorders in schizophrenia and that this impairment could be similar for familiarity and self.Finally, in an fMRI study, we were able to identify a dysfunction of neural circuits of self and familiarity in schizophrenia. These results suggest a greater cognitive demand for patients to resolve the ambiguity created by the introduction of highly familiar faces (i.e. the self and familiar are difficult to distinguish for patients).Thus, it appears that, in schizophrenia, familiarity desorders are present in all patients with varying degrees, resulting in recognition impairments of self and others that undermine interpersonal relationships and allow the emergence of delirium in the disease. Thus, familiarity disorders would be based on unconscious emotional processes, common in self and familiarity processing, and that would be disturbed in schizophrenia.