Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèses (M.A.)--Université de Sherbrooke (Canada), 2003. / Titre de l'écran-titre (visionné le 20 juin 2006). Publié aussi en version papier.

Thèses (M.Sc.)--Université de Sherbrooke (Canada), 2003. / Titre de l'écran-titre (visionné le 20 juin 2006). Publié aussi en version papier.

Le suicide en schizophrénie est 5 fois plus élevé que dans la population générale. Plusieurs évidences suggèrent que les comportements suicidaires en schizophrénie ne seraient pas reliés à une dysfonction du système sérotoninergique comme dans la population générale et la clozapine (clz) est le seul antipsychotique prouvé efficace. Il y a émergence que l’efficacité supérieure de la clz sur les tendances suicidaires en schizophrénie pourrait provenir de sa modulation des neurostéroïdes (NS). Notre laboratoire a récemment développé un modèle murin de comportements associés au suicide dans un contexte de schizophrénie (THMS), qui combine l’inflammation gestationnelle par le polyIC suivie de l’isolement social des souriceaux dès le sevrage, pour 4 semaines. Dans ce modèle, les souris présentent des comportements corrélés positivement avec le suicide (agressivité, anxiété, impulsivité) et que le lithium, une molécule anti-suicide reconnue comme efficace dans la population générale n’a aucun effet contrairement à la clz. Dans cette série d’expérimentations, nous voulions évaluer si l’effet bénéfique de la clz chez les souris THMS provient en partie de sa modulation des NS. La synthèse des NS fut bloquée partiellement par l’administration du finastéride, un inhibiteur de la 5α-réductase (5αR), permettant d’empêcher la conversion de la progestérone en allopregnanolone (alloP). L’inhibition du réflexe de sursaut par prépulse sonore (PPI), le comportement exploratoire (CE) et le résident intrus (RI) sont les tests utilisés pour évaluer les comportements suicidaires associés à la schizophrénie. (1) Les souris THMS ont un déficit du PPI en comparaison aux contrôles et la clz normalise ce paramètre. (2) Nous avons observé une augmentation de l’agressivité des souris THMS traitées au finastéride alors qu’il n’a aucun effet chez les souris contrôles. Nous n’avons pas observé un renversement de l’effet anti-agressif de la clz par le finastéride. (3) Finalement, un effet sédatif de la clz est observé sur les paramètres de locomotion et le finastéride bloque cet effet chez les souris THMS. Ces résultats suggèrent que l’effet sédatif de la clz pourrait être expliqué par la modulation des NS et suggèrent également que les comportements agressifs chez les souris THMS pourraient être engendrés par une diminution des concentrations de NS. Les analyses biologiques des sous-unités du récepteur GABAA et de la 5αR ne révèlent aucun changement entre les différents groupes. D’autres expériences seront requises pour comprendre les résultats de CE et de RI qui semblent contradictoires, mais nous démontrons pour la première fois dans un modèle qu’il est possible que la clz ait un effet par la modulation des NS. / Abstract : Suicide in schizophrenia is 5 times higher than in the general population. Compelling evidence now suggest that suicide in schizophrenia does not involve serotonin neurotransmission, at odds with general population. We recently described and characterized a murine Two-Hit Model of Suicide-related behavior in a schizophrenia-like context (THMS) (gestational inflammation followed by adolescent social isolation). In this model, clozapine normalized prepulse inhibition, aggressiveness, impulsivity and anxietylike behaviours in THMS mice. While the basis of clozapine superior effectiveness on suicidal behaviors in schizophrenic patients is not well understood, previous works has revealed that clozapine alters central neurosteroid (NS) levels, such as allopregnanolone. The present work was to evaluate if the effectiveness of clozapine for reducing the risk of recurrent suicidal behaviors is mediated through NS modulation. Finasteride, a 5α- reductase inhibitor was injected alone or before clozapine treatment in controls (ctl) and THMS mice. Prepulse inhibition (PPI), resident intruder test (RI) and exploratory behaviors (EB) were performed to assess the sensorimotor gating, aggressiveness/impulsivity and anxiety-like responses, respectively. Results showed that (1) PPI deficits in THMS mice are normalized by clozapine treatment (2) Finasteride administration to THMS mice elicited worsen aggressive behaviors in RI and clozapine eliminates these aggressive behaviors in THMS mice. However, finasteride did not reverse clozapine anti-aggressive effects. (3) Clozapine elicited sedation-like effect on locomotor activities in THMS mice, that was reversed by finasteride. These results suggest that the effects of clozapine on locomotor activity may be mediated following NS modulation and that the aggressive behaviors observed in THMS mice may be related to a down-regulation of NS. Analyzis of GABAA receptor subunits and 5αR subunits reveal no change between groups. Further experiments will be required to understand the seemingly contradictory results of CE and RI, but we demonstrate for the first time in a model that it is possible for clz to have an effect by NS modulation. Further research is needed to clarify if the antiaggressive effects of clozapine are mediated by NS modulation but we demonstrated for the first time in a sthat NS modulation is possible.

L’hypothèse neurodéveloppementale de la schizophrénie suggère, entre autres, que l’inflammation prénatale sensibilise le cerveau en développement à une atteinte subséquente durant le jeune âge, augmentant le risque de développer la maladie. Pour mieux comprendre la pathophysiologie de la maladie, nous avons développé un modèle à double atteinte basé sur l’activation immunitaire gestationnelle au polyIC (PIC) suivie d’un stress de contention à l’âge juvénile chez la souris. Un effet additif est observé sur le déficit de l’inhibition du réflexe de sursaut par stimulus sonore (IPP), accompagné d’anomalies oxydatives, dopaminergiques et GABAergiques dans le cortex préfrontal (PFC) et le striatum, chez les souris exposées aux deux atteintes dès l’âge juvénile. À notre connaissance, il s’agit du premier modèle à double atteinte démontrant un déficit de l’IPP dès l’âge pubertaire. De plus, l’acide lipoïque, un antioxydant, prévient les déficits d’IPP et les anomalies neurochimiques du PFC, supportant ainsi l’implication du stress oxydatif dans la schizophrénie et suggérant que les déficits d’IPP sont associés à des anomalies du PFC. Ce modèle aidera à étudier de nouvelles alternatives thérapeutiques pour le traitement de la schizophénie, spécialement durant la phase prodromale. Sur un autre ordre d’idée, un taux élevé de mortalité par suicide existe chez les patients schizophrènes et les mécanismes pathophysiologiques de ce phénomène demeurent peu compris. Un deuxième modèle à double atteinte a été développé, présentant des comportements associés au risque suicidaire (agressivité, impulsivité, anxiété et perte d’espoir), via le polyIC prénatal suivi de l’isolement social dès le sevrage des souriceaux. Les deux atteintes interagissent pour induire plusieurs comportements de type schizophrénique et associés au risque suicidaire chez les mâles. Le chlorure de lithium, connu pour ses effets de « prévention du suicide » dans la population générale, améliore les composantes comportementales chez les animaux isolés seulement, alors que la clozapine, l’antipsychotique avec le meilleur effet de « prévention du suicide », prévient les anomalies comportementales principalement dans le modèle à double atteinte. Les effets distincts des deux molécules suggèrent que les souris exposées aux deux atteintes modélisent un phénotype distinct de celui des souris seulement isolées. Comme le diagnostic du risque suicidaire chez les patients schizophrènes demeure un défi pour les psychiatres, notre modèle in vivo aidera à mieux comprendre les mécanismes impliqués dans le comportement suicidaire chez ces patients, favorisant ainsi le développement de nouveaux traitements pour cette population vulnérable.

Le projet de mémoire est une recherche-intervention. Une démarche pour agir sur l'isolement social à travers un projet de communication artistique. Pour sa forme et son contenu, le théâtre d'intervention a défini le projet car il stimule la réflexion et l'échange en plus de contribuer à l'émancipation des personnes dans un contexte de groupe. Une fois le modèle d'intervention conçu, onze participantes ont été recrutées à travers un organisme d'aide et de référence dont la mission consiste à briser l'isolement social des femmes vivant dans des situations de précarité économique et sociale. Un processus de création s'est déroulé sur douze semaines avec les participantes et un spectacle a été présenté aux autres membres de l'organisme à la fête de Noël. À travers le projet, les participantes ont fait l'apprentissage du théâtre, de la création collective et de la communication publique. Les rétroactions sur l'expérience ont été recueillies dans un journal de bord tenu par l'animatrice-chercheure tout au long du processus, à l'aide d'entrevues individuelles et de groupe réalisées six semaines après la fin du projet. Les résultats ont été analysés et interprétés afin de répondre aux questions de recherche qui concernent autant le développement de la personne, la communication interpersonnelle que les processus de changement. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Isolement social, Solitude, Communication, Théâtre d'intervention, Créativité, Processus de changement.

Mémoire (M.E.S.R.)--Université du Québec à Chicoutimi, 1986. / Document électronique également accessible en format PDF. CaQCU

Cette étude a examiné cinq variables potentiellement pertinentes à l'isolation sociale et aux relations sociales inadéquates fréquemment rapportées par les dépressifs : anxiété et évitement social, attentes et auto-perception face à une performance sociale, ainsi que perception d'autrui de leurs habiletés sociales. Seize clients dépressifs, 25 étudiants dépressifs et 22 étudiants non-dépressifs participèrent à une interaction sociale avec un complice. Les résultats indiquèrent que les deux groupes dépressifs rapportent éprouver plus d'anxiété et d'évitement social et ont des attentes plus négatives comparativement aux non dépressifs, bien que ces groupes soient similaires quant à l'auto-perception et la perception d'autrui. De plus, les étudiants dépressifs évaluèrent leurs habiletés sociales telles qu'elles furent évaluée par les observateurs,contrairement aux non-dépressifs dont l'auto-perception fut plus positive que la perception des observateurs.Ces résultats sont analysés dans le cadre des modèles théoriques et de l'hypothèse du réalisme dépressif.

Du fait de leur isolement, les lieux comme Grand-Galet et Ravine-Ango ont gardé des fonctionnements traditionnels où chaque membre de la famille a un rôle et une fonction complémentaires. L'évolution rapide de la société réunionnaise au cours des 50 dernières années a eu des incidences sur ces localités en fonction de leur isolement.(Résumé de l'auteur)

La pathogénèse de désordres psychiatriques comme les troubles de l'humeur et la schizophrénie met en jeu des facteurs génétiques et environnementaux. La reelin, une protéine de la matrice extracellulaire et l'isolement social (IS), un stress environnemental participeraient à l'étiologie de ces maladies. Le cortex préfrontal (CPF) impliqué dans les fonctions cognitives et exécutives, présente des anomalies morpho-fonctionnelles chez les patients atteints de ces troubles. Le but de ma thèse est d'étudier l'effet de l'IS et d'une haplo-insuffisance en reelin (HIR) sur les propriétés du CPF adulte. Nous utilisons des souris hétérozygotes reelin et sauvages soumises à l'IS et procédons à une analyse électrophysiologique, morphologique et comportementale. Nos résultats montrent que l'IS induit des défauts de transmission et de plasticité synaptique et du comportement. Nous avons également montré que l'HIR aggrave ces défauts. Finalement, nous avons exploré une piste thérapeutique prometteuse. / The pathogenesis of psychiatric disorders such as mood disorders and schizophrenia involves genetic and environmental factors. The reelin, a protein of the extracellular matrix and social isolation (SI), an environmental stress participate in the etiology of these diseases. The prefrontal cortex (PFC) involved in cognitive and executive functions, exhibits morpho-functional abnormalities in patients with these disorders. The purpose of my thesis is to study the effect of the SI and a haploinsufficiency in reelin (HIR) on the properties of the adult PFC. We used wild mice and reelin heterozygous mice that underwent and proceed to electrophysiological, morphological and behavioral analyses. Our results show that the SI altered synaptic transmission and plasticity and behavior. We also showed that the HIR aggravates these alterations. Finally, we explored a promising therapy.