Plusieurs variables biologiques, psychologiques, ainsi que des différences culturelles, ont été mises en cause afin d'expliquer la différence de perception de la douleur existante entre les hommes et les femmes. Il est connu que les hormones sexuelles gonadiques influencent la réponse nociceptive chez l’animal et chez l’humain. Le cerveau a aussi la capacité de synthétiser ses propres "hormones sexuelles", les neurostéroïdes. Les objectifs étaient: 1) évaluer les facteurs influençant de perception de la douleur chez les hommes et les femmes, 2) mettre en relation les niveaux d’hormones gonadiques et adrénergiques avec les symptômes cliniques et la perception de la douleur chez des sujets fibromyalgiques et sains, et 3) évaluer l'implication des hormones gonadiques et de leurs métabolites 3?5?-réduits dans la transmission de la douleur et l'efficacité des mécanismes de contrôle descendants de la douleur (MCDD) chez les mâles et les femelles. Résultats: 1) Des analyses statistiques ont permis de conclure que bien que plusieurs facteurs psychologiques soient différents entre les hommes et les femmes, et qu'ils influencent aussi la douleur, il semble y avoir des différences physiologiques intrinsèques qui font que les hommes sont moins sensibles et plus tolérants à la douleur que les femmes. 2) Nous avons évalué l'implication des hormones gonadiques et adrénergiques chez des sujets sains et des sujets fibromyalgiques. Un déséquilibre des androgènes corrèle avec l'importance des symptômes cliniques et de la sensibilité/tolérance à la douleur expérimentale dans cette pathologie. 3) Les hormones gonadiques ont une implication à la fois sur les mécanismes de transmission et de modulation de la douleur. Leurs métabolites 3?5?-réduits, quant à eux, affectent uniquement la transmission nociceptive, mais de façon sexe-dépendante. Lors d'un paradigme de retrait de progestérone mimant la phase lutéale du cycle menstruel, la capacité d'activation des MCDD est particulièrement diminuée et cet effet semble être dû à la présence de métabolites 3?5?-réduits. Ce projet a mis en évidence la complexité de la modulation de la douleur chez les hommes et les femmes. En effet, plusieurs facteurs physiologiques et psychologiques ont été identifiés et sont impliqués dans un réseau d'interactions complexes qui déterminent la réponse douloureuse physiologique et pathologique sexe-spécifique. [symboles non conformes]

Le suicide en schizophrénie est 5 fois plus élevé que dans la population générale. Plusieurs évidences suggèrent que les comportements suicidaires en schizophrénie ne seraient pas reliés à une dysfonction du système sérotoninergique comme dans la population générale et la clozapine (clz) est le seul antipsychotique prouvé efficace. Il y a émergence que l’efficacité supérieure de la clz sur les tendances suicidaires en schizophrénie pourrait provenir de sa modulation des neurostéroïdes (NS). Notre laboratoire a récemment développé un modèle murin de comportements associés au suicide dans un contexte de schizophrénie (THMS), qui combine l’inflammation gestationnelle par le polyIC suivie de l’isolement social des souriceaux dès le sevrage, pour 4 semaines. Dans ce modèle, les souris présentent des comportements corrélés positivement avec le suicide (agressivité, anxiété, impulsivité) et que le lithium, une molécule anti-suicide reconnue comme efficace dans la population générale n’a aucun effet contrairement à la clz. Dans cette série d’expérimentations, nous voulions évaluer si l’effet bénéfique de la clz chez les souris THMS provient en partie de sa modulation des NS. La synthèse des NS fut bloquée partiellement par l’administration du finastéride, un inhibiteur de la 5α-réductase (5αR), permettant d’empêcher la conversion de la progestérone en allopregnanolone (alloP). L’inhibition du réflexe de sursaut par prépulse sonore (PPI), le comportement exploratoire (CE) et le résident intrus (RI) sont les tests utilisés pour évaluer les comportements suicidaires associés à la schizophrénie. (1) Les souris THMS ont un déficit du PPI en comparaison aux contrôles et la clz normalise ce paramètre. (2) Nous avons observé une augmentation de l’agressivité des souris THMS traitées au finastéride alors qu’il n’a aucun effet chez les souris contrôles. Nous n’avons pas observé un renversement de l’effet anti-agressif de la clz par le finastéride. (3) Finalement, un effet sédatif de la clz est observé sur les paramètres de locomotion et le finastéride bloque cet effet chez les souris THMS. Ces résultats suggèrent que l’effet sédatif de la clz pourrait être expliqué par la modulation des NS et suggèrent également que les comportements agressifs chez les souris THMS pourraient être engendrés par une diminution des concentrations de NS. Les analyses biologiques des sous-unités du récepteur GABAA et de la 5αR ne révèlent aucun changement entre les différents groupes. D’autres expériences seront requises pour comprendre les résultats de CE et de RI qui semblent contradictoires, mais nous démontrons pour la première fois dans un modèle qu’il est possible que la clz ait un effet par la modulation des NS. / Abstract : Suicide in schizophrenia is 5 times higher than in the general population. Compelling evidence now suggest that suicide in schizophrenia does not involve serotonin neurotransmission, at odds with general population. We recently described and characterized a murine Two-Hit Model of Suicide-related behavior in a schizophrenia-like context (THMS) (gestational inflammation followed by adolescent social isolation). In this model, clozapine normalized prepulse inhibition, aggressiveness, impulsivity and anxietylike behaviours in THMS mice. While the basis of clozapine superior effectiveness on suicidal behaviors in schizophrenic patients is not well understood, previous works has revealed that clozapine alters central neurosteroid (NS) levels, such as allopregnanolone. The present work was to evaluate if the effectiveness of clozapine for reducing the risk of recurrent suicidal behaviors is mediated through NS modulation. Finasteride, a 5α- reductase inhibitor was injected alone or before clozapine treatment in controls (ctl) and THMS mice. Prepulse inhibition (PPI), resident intruder test (RI) and exploratory behaviors (EB) were performed to assess the sensorimotor gating, aggressiveness/impulsivity and anxiety-like responses, respectively. Results showed that (1) PPI deficits in THMS mice are normalized by clozapine treatment (2) Finasteride administration to THMS mice elicited worsen aggressive behaviors in RI and clozapine eliminates these aggressive behaviors in THMS mice. However, finasteride did not reverse clozapine anti-aggressive effects. (3) Clozapine elicited sedation-like effect on locomotor activities in THMS mice, that was reversed by finasteride. These results suggest that the effects of clozapine on locomotor activity may be mediated following NS modulation and that the aggressive behaviors observed in THMS mice may be related to a down-regulation of NS. Analyzis of GABAA receptor subunits and 5αR subunits reveal no change between groups. Further experiments will be required to understand the seemingly contradictory results of CE and RI, but we demonstrate for the first time in a model that it is possible for clz to have an effect by NS modulation. Further research is needed to clarify if the antiaggressive effects of clozapine are mediated by NS modulation but we demonstrated for the first time in a sthat NS modulation is possible.

Les troubles dépressifs constituent un problème majeur de santé publique puisqu’ils affectent plus de 350 millions de personnes dans le monde. La plupart des médicaments antidépresseurs prescrits actuellement ciblent les systèmes monaminergiques centraux. Cependant, ces molécules ont un délai d’action de plusieurs semaines et produisent des effets secondaires substantiels, souvent responsable de l’arrêt du traitement. De plus, un pourcentage non négligeable de patients ne répond que partiellement ou négativement à ces traitements. C’est pourquoi le développement de nouvelles molécules antidépressives constitue un axe majeur de recherche en psychopharmacologie. Le 3β-methoxyprégnénolone (MAP4343), un neurostéroide de synthèse, constitue une nouvelle molécule dont l’efficacité antidépressive a été récemment établie dans un modèle d’isolement social chez le rat. Le mode d’action du MAP4343 serait différent de celui des antidépresseurs conventionnels, puisqu’il a été montré in vitro qu’il pouvait se lier à la protéine associée aux microtubules de type 2 (MAP2) pour ainsi modifier la fonction microtubulaire, ce qui, in fine, favoriserait la plasticité cérébrale.L’objectif de cette thèse est de consolider les preuves de l’efficacité antidépressive du MAP4343 et d’élucider les mécanismes d’action cellulaires associés à son effet pharmacologique. Pour cela, nous avons utilisé un modèle animal, de dépression à savoir le Toupaye de Belanger (toupaia belangeri) soumis au stress psychosocial chronique qui développe des troubles comportementaux, fonctionnels et hormonaux similaires à ceux observés chez les patients dépressifs.Chez le Toupaye, l’administration chronique de MAP4343 (50 mg/kg/jour ; per os) pendant quatre semaines permet d’inhiber la diminution de l’activité locomotrice et le comportement d’évitement induit par le stress. De plus, les altérations physiologiques comme la diminution du poids corporel, l’hyperthermie ou encore les troubles du sommeil sont enrayés par le traitement au MAP4343. Enfin, la molécule agit en inhibant partiellement l’hyperactivation de l’axe adreno-corticotrope. Les mesures dans l’hippocampe de l’expression des isoformes de l’α-tubuline, élément constitutif des microtubules, montrent une diminution de l’α-tubuline tyrosinée, une isoforme plus abondante dans des microtubules néoformés. Ce phénomène n’est pas renversé par le MAP4343. Cependant, le stress chronique induit une réduction de l’expression de la forme acétylée de l’α-tubuline, un phénomène qui serait plus tardif lors d’une altération de la fonction microtubulaire. De façon intéressante, le MAP4343 permet de prévenir cette baisse de l’acétylation. Ce travail de thèse démontre un effet antidépresseur robuste du MAP4343, confirmant ainsi une première étude réalisée auparavant chez le rat. Son efficacité peut se maintenir lors d’un traitement prolongé chez le Toupaye. Cette molécule constituerait ainsi une nouvelle classe d’antidépresseurs ayant comme cible potentielle le système microtubulaires. Des expériences complémentaires seront nécessaires afin de préciser le mode d’action du MAP4343 sur les fonctions neuronales. / Depressive disorders affect more than 350 million people worlwide generating major public health. Most of the antidepressant drugs currently used target monaminergic systems. However, the onset of action of these drugs is delayed for several weeks and they produce important side effects responsible for the discontinuation of treatment. Furthermore, a large rate of patients responds poorly or not at all to this kind of treatment. Accordingly, the development of new antidepressant drugs constitutes a major axis of psychopharmacology research. 3ß-methoxypregnenolone (MAP4343) is a new synthetic neurosteroid whose antidepressant efficacy was recently established in a rat model of social isolation. The mechanism of action of MAP4343 is very likely different from that of conventional antidepressants, as it was shown in vitro that this compound can bind the type 2 microtubule associated protein (MAP2) and may promote in fine the neuronal plasticity. The objective of this thesis is to further demonstrate the antidepressant efficacy of MAP4343 and to elucidate the cellular mechanisms associated to its pharmacological effect. For this purpose, we used one animal models of depression: tree shrews (toupaia belangeri) subjected to a chronic psychosocial stress. Stressed tree shrews develop behavioral, functional and hormonal alterations similar to those observed in the depressive patients. Chronic administration (four weeks) of MAP4343 (50 mg / kg / day) inhibits both the decrease of locomotor activity and the avoidance behavior induced by chronic stress. Furthermore, physiological changes such as hyperthermia or sleep disorders are also reversed by MAP4343 treatment. Finally, the molecule acts by partially inhibiting the stress-induced hyper-activation of hypothalamo-pituitary-adrenal axis. The quantitative study of post-translational modifications of α-tubulin (a major component of microtubules) in the hippocampus shows a decrease of tyrosinated α-tubulin, a dynamic microtubules marker. This phenomenon is not reversed by MAP4343 treatment. However, chronic stress exposure decreases the expression of acetylated α-tubulin, a later phenomenon occurring during microtubular alteration. Interestingly, MAP4343 prevents this decrease. To conclude, this thesis demonstrates a strong antidepressant effect of MAP4343, reproducible in one relevant and translational animal model of depression, thus confirming a previous study realized in an isolated rat model. The efficacy of this compound is observed from the first day of treatment in the rat and persists during a prolonged treatment. This molecule belongs to a new class of antidepressants potentially targeting the microtubular system. Additional experiments will be necessary to well understand the mechanism of action of the MAP4343 on neuronal functions.

Les mitochondries jouent un rôle primordial dans la survie et la mort cellulaire car elles gouvernent à la fois le métabolisme énergétique et les voies apoptotiques. Un dysfonctionnement mitochondrial dans les neurones peut donc conduire à la neurodégénérescence ou à une neuropathologie. Notre objectif a été d'étudier la régulation de la fonction mitochondriale, en particulier la bioénergétique, pour contribuer à l'amélioration des connaissances actuelles sur les mitochondries. Nos résultats montrent que: i) les neurostéroïdes améliorent la bioénergétique mitochondriale en stimulant la respiration cellulaire en condition normale; ii) les neurostéroïdes réduisent les déficits bioénergétiques observés dans la maladie d'Alzheimer; iii) l'horloge circadienne développe une régulation réciproque avec la bioénergétique et la dynamique mitochondriales. Les résultats de cette thèse ouvrent des perspectives intéressantes pour l'élaboration de stratégies régulatrices de l'homéostasie métabolique chez le sujet sain et chez le patient atteint d'une pathologie due à un dysfonctionnement mitochondrial et/ou une altération des rythmes biologiques. / Mitochondria play a paramount role in cell survival and death because they are orchestrating both energy metabolism and apoptotic pathways, while impaired mitochondrial function leads inevitably to disease, especially neurodegeneration. The purpose of the present thesis was therefore to deepen our understanding of the regulation of mitochondrial function, with a focus on mitochondrial bioenergetics and dynamics. Our key findings were that: i) neurosteroids represent promising molecules which are able to increase mitochondrial bioenergetics via enhancement of mitochondrial respiration in healthy condition; ii) neurosteroids are able to alleviate Alzheimer’s disease-related bioenergetic deficits; iii) the circadian clock is able to regulate mitochondrial bioenergetics and dynamics, and vice versa. Collectively, our results contribute to a better understanding of how mitochondria function, and could have multiple implications with regard to the regulation of metabolic homeostasis in health and disease states associated with mitochondrial impairments and/or circadian disruption.

La douleur neuropathique est un syndrome secondaire à une maladie ou à une lésion affectant le système nerveux somatosensoriel. Les causes biologiques de ces comorbidités ne sont pas clairement établies. En utilisant un modèle murin de douleur neuropathique, nous avons cherché à amplifier l'inhibition nerveuse médiée par les récepteurs GABAA afin de tenter de réduire les symptômes douloureux neuropathiques et les troubles émotionnels associés. Pour cela nous avons utilisé l’étifoxine, un anxiolytique non benzodiazépinique qui possède une action originale sur les récepteurs GABAA mais, surtout, semble avoir des effets secondaires limités comparativement à d'autres molécules comme les benzodiazépines par exemple. Son effet passe par la potentialisation directe du récepteur GABAA (site modulateur situé sur les sous-unités β2 et β3) mais aussi par une action indirecte : la stimulation de la production de neurostéroïdes 3α-réduits capables de potentialiser la fonction des récepteurs GABAA. Quelques rares études ont montré que les neurostéroïdes endogènes, surtout ceux réduits en position 3α comme l'allopregnanolone (THP, allotétrahydroprogestérone) ou le THDOC (tétrahydrodéoxycorticostérone), pouvaient réduire les symptômes douloureux. Les effets obtenus dans ces études sont similaires à ceux issus d’injections exogènes des mêmes composés. / Neuropathic pain is associated with significant co-morbidity, including anxiety and depression, which impact considerably on the overall patient experience. Several lines of evidence suggest that anxiolytics may be of interest to alleviate pain symptoms and the associated negative emotions in chronic pain states. Among them, the non-benzodiazepine anxiolytic etifoxine (EFX: stresam™) has an interesting pharmacological profile. In patients, it has a weak sedative action, with limited functional tolerance and dependence, and without cognitive declines. In this study, we aim at analyzing the preclinical therapeutic potential of etifoxine on the anxiodepressive consequences of neuropathic pain.

Plusieurs variables biologiques, psychologiques, ainsi que des différences culturelles, ont été mises en cause afin d'expliquer la différence de perception de la douleur existante entre les hommes et les femmes. Il est connu que les hormones gonadiques influencent la réponse nociceptive chez l’animal et chez l’humain. Le cerveau a aussi la capacité de synthétiser ses propres "hormones sexuelles", les neurostéroïdes. L'objectif de cette thèse était: 1) évaluer les facteurs physiologiques et psychologiques influençant de perception de la douleur chez les hommes et les femmes, 2) évaluer l'implication des androgènes et du cortisol sur les symptômes cliniques et la perception de la douleur chez des sujets atteints de fibromyalgie et sains, et 3) évaluer l'implication des hormones gonadiques et de leurs métabolites 3α5α-réduits dans la transmission et la modulation de la douleur chez animaux les mâles et les femelles par l'utilisation de modèles de douleur comportementaux. / Several biological, psychological, and cultural differences can explain the difference in pain perception between men and women. It is known that gonadal hormones influence the nociceptive response in animals and humans. The brain also has the ability to synthesize its own "sex hormones", also named neurosteroids. The aims of this thesis were: 1) to assess the physiological and psychological factors influencing the difference in pain perception between men and women, 2) to relate the levels of androgens and cortisol with clinical symptoms and pain perception in healthy volunteers and patients with fibromyalgia, and 3) to evaluate the involvement of gonadal hormones and of their 3α5α-reduced metabolites in the transmission of pain and the effectiveness of descending pain modulation systems (DPMS) in males and females using behavioral pain model in rats and mice.

Les oestrogènes font partie de la famille des neurostéroïdes. Notamment, l’Estradiol (17β-E2) pourrait avoirdes effets bénéfiques sur certaines anomalies liées à l'âge (déclin mnésique et cognitif, maladie d'Alzheimer). Le dosagede très faibles teneurs du 17β-E2 et de ces métabolites (Estrone, Estriol), dans les tissus cérébraux et le plasma, constitueun outil indispensable pour estimer la variation de leurs niveaux avec l'âge et dans différentes pathologies.Tout d'abord, nous avons élaboré une méthode en RP-HPLC-ESI(-)-MS/MS de quantification des oestrogènes sansdérivation chimique. La sélectivité de la séparation et la sensibilité de la détection de ces molécules ont été amélioréesaprès optimisation des paramètres MRM et chromatographiques.Puis, différents agents de dérivation ont été synthétisés et évalués afin d’augmenter le taux d’ionisation pour améliorerla sensibilité de détection. Après l’analyse ESI-MS et MS/MS de onze dérivés du 17β-E2, nous nous sommes intéressésplus particulièrement au dérivé 17β-E2-Q8S.Afin de réduire les interférences, une méthode de préparation de l’échantillon biologique (tissus cérébral, plasma desouris) a été développée. Les deux dosages (sans et avec dérivation) ont été comparées en termes de sensibilité, limitesde détection et de quantification (LD et LQ), linéarité et reproductibilité. Puis, elles ont été appliquées à l’analyse deséchantillons de cerveau, d'hippocampe et de plasma prélevés sur des animaux jeunes et âgés traités avec des quantitésconnues de 17β-E2. La méthode qui nous est apparue la plus robuste est la méthode sans dérivation avec une LD de0,5 fmole.μL-1. / Estrogens are neurosteroids, especially Estradiol (17β-E2) which is considered to be the most biologicallyactive form. 17β-E2 could have positive effects on some age-associated anomalies (memory and cognitive impairment,Alzheimer's disease). For elucidating and better understanding the molecular and cellular mechanisms that underliethe effects within the brain, it is necessary to quantitate 17β-E2 and its metabolites (estrone and estriol) in brain andplasma.First, the RP-HPLC-ESI(-)-MS/MS method without derivatization was developed. The selectivity of the separationand the sensitivity of detection of the estrogens has been improved after optimization of MRM and chromatographicparameters.Secondly, the various derivatization agents were evaluated after their synthesis in order to improve the sensitivity,selectivity and signal enhancement. After studying the eleven synthesized derivatives of 17β-E2 in ESI-MS andMS/MS, promising results were obtained with the 17β-E2-Q8S derivative.A simple purification method using liquid-liquid extraction followed by C18 solid phase extraction has been optimizedin order to minimize assay interferences. The two assays (with and without derivatization) were then compared interms of efficiency, detection and quantification limits (LOD/LOQ), calibration linearity and reproducibility. Then,both methods were validated on biological samples (brain, hippocampus and plasma) collected from animals treatedwith known amounts of 17β-E2. Finally, the more robust method was the method without derivatization with a LODof 0.5 fmol.μL-1.

Cette thèse montre que le GHB et les neurostéroïdes protègent efficacement contre la mort neuronale induite par les facteurs étiologiques de la maladie d'Alzheimer, notamment la sur-expression de l'amyloid precursor protein et le stress oxydant. Nous avons identifié un effet additif du GHB et de l'alloprégnanolone qui pourrait résulter de la combinaison des stimulations partielles évoquées par ces molécules sur l'expression des protéines anti-apoptotiques. L'effet du GHB est bloqué par un inhibiteur de l'aromatase, suggérant que le GHB induirait la neuroprotection via la stimulation de la neurostéroïdogenèse. Pour étudier les effets du GHB et des neurostéroïdes sur l’activité des MMP-2 et MMP-9, qui dégradent les peptides amyloïdes, nous avons optimisé un test enzymatique basé sur l’expression de ces protéases dans la levure. Nos résultats préliminaires ne permettent pas encore de conclure mais leur amélioration et combinaison avec des données de RT-qPCR contribueront à déterminer l'action du GHB et des neurostéroïdes sur l'activité et/ou l'expression des MMP. Notre travail suggère que le GHB et les neurostéroïdes pourraient être associés pour élaborer des stratégies neuroprotectrices contre les pertes neuronales provoquées par la maladie d'Alzheimer. / This PhD work showed that GHB and neurosteroids efficiently protect against nerve cell death caused by Alzheimer's disease etiological factors including amyloid precursor protein overexpression and oxidative stress. Interestingly, we identified an additive action of GHB and allopregnanolone that may result from the combination of partial stimulations of anti-apoptotic protein expression induced by both compounds. GHB protective effect was blocked by aromatase inhibitor, suggesting that GHB may also induce neuroprotection via the activation of neurosteroidogenesis. Finally, we have used a yeast-based MMP activity assay to check whether GHB and neurosteroids regulate MMP-2 and MMP-9 activities which control Aβ peptide degradation. We cannot yet conclude from our preliminary results but their improvement and combination with RT-qPCR analyzes will help to determine the modulatory action of GHB and neurosteroids on MMP activity and/or expression. Together, our data suggest that GHB and neurosteroids may be used to develop combined neuroprotective strategies against neuronal loss in AD.

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immune inflammatoire chronique qui détériore la myéline centrale des patients. Des progrès ont été réalisés dans le traitement de la SEP mais il n'existe pas encore de neuroprotecteurs efficaces contre les dommages axonaux entraînant un lourd handicap. Ce travail de thèse a évalué le potentiel du XBD173, un ligand du translocator protein contrôlant la neurostéroïdogenèse et la neuroinflammation, à améliorer les symptômes dans un modèle de SEP induit par la protéolipide-protéine (souris EAE-PLP) qui mime la forme rémittente-récurrente de la SEP (85% des patients). Nos résultats montrent qu'à faible dose, le XBD173, qui diminue les taux sériques d’interleukines pro-inflammatoires et empêche la répression des marqueurs myélinique et axonal, améliore aussi la symptomatologie des souris EAE-PLP. L'effet bénéfique du XBD173 contre les signes cliniques est reproduit chez les souris EAE-MOG mimant la forme progressive de la SEP. La thèse ouvre des perspectives pour l'élaboration de stratégies efficaces contre la SEP sans induire d'effets secondaires majeurs. / Multiple sclerosis (MS) is a chronic inflammatory autoimmune disease affecting the central myelin. Progress has been made for MS treatment, but effective neuroprotective drugs against MS-evoked axonal damages and severe disability are still missing. This thesis assessed the potential of XBD173, a ligand of the translocator protein controlling neurosteroidogenesis and neuroinflammation, to improve symptoms in the proteolipid protein-induced MS model (EAE-PLP mice) that mimics the relapsing-remitting form affecting 85% of MS patients. Our results show that XBD173 at low dose decreases serum levels of pro-inflammatory interleukins, prevents the repression of myelin and axonal markers, and also ameliorates clinical deficits in EAE-PLP mice. The beneficial effect of XBD173 against clinical symptoms was also observed in the EAE-MOG mice mimicking the progressive MS. Promising perspectives are open for the development of effective strategies against MS with little or no serious side effects.

Plusieurs variables biologiques, psychologiques, ainsi que des différences culturelles, ont été mises en cause afin d'expliquer la différence de perception de la douleur existante entre les hommes et les femmes. Il est connu que les hormones gonadiques influencent la réponse nociceptive chez l'animal et chez l'humain. Le cerveau a aussi la capacité de synthétiser ses propres "hormones sexuelles", les neurostéroïdes. L'objectif de cette thèse était: 1) évaluer les facteurs physiologiques et psychologiques influençant de perception de la douleur chez les hommes et les femmes, 2) évaluer l'implication des androgènes et du cortisol sur les symptômes cliniques et la perception de la douleur chez des sujets atteints de fibromyalgie et sains, et 3) évaluer l'implication des hormones gonadiques et de leurs métabolites 3α5α-réduits dans la transmission et la modulation de la douleur chez animaux les mâles et les femelles par l'utilisation de modèles de douleur comportementaux.