La dérivation biliopancréatique avec gastrectomie verticale et commutation duodénale (BPD/DS) est la chirurgie plus efficace pour traiter l'obésité. Les mécanismes par lesquels la BPD/DS affecte la balance énergétique ne sont pas bien précisés. En plus, BPD/DS comprend deux composantes, la gastrectomie verticale (SG) et commutation duodénale (DS), puis le rôle respectif de chaque composant n’est pas connu. Cette présente étude visait à étudier 1) les mécanismes par lesquels la BPD/DS régule la balance énergétique et 2) les contributions de la SG et la DS aux avantages métaboliques de la BPD/DS. Les chirurgies BPD/DS, SG et DS ont été réalisées chez des rats mâles nourris soit avec une moulée de laboratoire standard, soit un régime riche en graisse (high-fat, HF). Nous avons mesuré le poids corporel (body weight, BW), la prise alimentaire, la composition corporelle, l'énergie fécale, la sécrétion des hormones intestinales principales, et la dépense énergétique (energy expenditure, EE). Par rapport à Sham, les rats BPD/DS et DS présentaient beaucoup moins de BW et de graisse corporelle et une consommation d'énergie digestible réduite due à la malabsorption engendrée par la DS. Au contraire, la SG seulement n’a induit qu’une perte de BW transitoire. Les rats BPD/DS et DS ont montré des niveaux beaucoup plus élevés de glucagon-like peptide (GLP-1) et de peptide tyrosine-tyrosine (PYY), à la fois à jeun et ad libitum. Dans l'étude avec régime de HF, un groupe d'opération fictive (Sham) apparié pour le poids aux animaux BPD/DS (Sham-HF pair-weighed, PW) a été ajouté pour contrôler les effets de la BPD/DS sur le poids. Nous avons observé une diminution de l’EE chez les rats BPD/DS, DS et Sham-HF PW inférieure à celle des Sham HF. Cependant, les rats BPD/DS ont montré une EE supérieure à celle des rats Sham HF PW à jeun. Étonnamment, la BPD/DS et la DS ont réduit le volume et le métabolisme oxydatif du tissu adipeux brun de même que l'expression de gènes thermogéniques dans ce tissu. L’élévation postprandiale du GLP-1 et PYY a été observée suite à la BPD/DS et la DS. Ces deux chirurgies ont conduit à une réduction de l’EE postprandiale qui est associée avec diminution du BW. Nos données suggèrent que les avantages métaboliques de la BPD/DS sont principalement dues à une malabsorption et en partie liées à l’augmentation de l’EE. La DS est le principal facteur menant à la malabsorption et l'augmentation des niveaux d'incrétines anorexigènes GLP-1 et PYY. / Biliopancreatic diversion with vertical sleeve gastrectomy and duodenal switch (BPD/DS) is the most efficient surgery to treat obesity. The mechanisms whereby BPD/DS affects energy balance are not well clarified. Additionally, BPD/DS includes two components, vertical sleeve gastrectomy (SG) and duodenal switch (DS) and the respective role of each component is not known. This present study aimed to investigate the mechanisms whereby BPD/DS regulates energy balance and the contributions of SG and DS to the metabolic benefits of BPD/DS. BPD/DS, SG and DS were performed in two batches of rats: chow- and high-fat (HF) diet- fed male rats. We examined body weight (BW), food intake, body composition, fecal energy, main intestinal-gut hormones secretion, and energy expenditure (EE). Compared to Sham, BPD/DS and DS rats exhibited much less BW, percentage of body fat and digestible energy intake due to high malabsorption. In contrast, SG only induced an initial and transient BW loss. BPD/DS and DS rats showed much higher levels of glucagon-like peptide (GLP-1) and peptide tyrosine-tyrosine (PYY), both in fasting and ad libitum refed status. In the HF diet study, a pair-weighed, sham-operated (Sham-HF PW) group was added to match the BW of BPD/DS animals. We observed decreased EE in rats presenting similar BW (BPD/DS, DS and Sham-HF PW) than Sham HF rats. However, BPD/DS rats still showed higher EE than Sham HF PW rats in fasting state. Surprisingly, BPD/DS and DS reduced the volume, oxidative metabolism and expression of thermogenic genes in interscapular brown adipose tissue compared Sham HF controls. Postprandial elevation of GLP-1 and PYY was found in BPD/DS and DS rats. BPD/DS and DS led to a body-weight-decrease-associated reduction in postprandial EE. Our data suggested that the metabolic benefits of BPD/DS are mainly due to malabsorption and partially related to increased EE. DS is the main factor leading to malasbsorption and the increase in the levels of anorectic incretins GLP-1 and PYY.

La nitrate réductase périplasmique de Rhodobacter sphaeroides catalyse la réduction du nitrate en nitrite. C'est une métalloenzyme qui comprend un cofacteur à molybdène, un centre fer - soufre et deux hèmes.La réactivité du cofacteur à molybdène reste mal comprise pour plusieurs raisons. Entre autres : l'hétérogénéité des signatures RPE Mo(V), état semi-réduit du site actif, et l'existence d'états inactifs de l'enzyme selon les conditions.Pour comprendre la réactivité et la pertinence catalytique des principales espèces Mo(V), nous avons entrepris une caractérisation des processus d'activation et d'inactivation par électrochimie sur film de protéines, et une étude de leur structure par spectroscopies RPE et HYSCORE.Nos observations cinétiques suggèrent que l'activation irréversible de l'enzyme implique un réarrangement d'une des ptérines du cofacteur à Mo.Ceci est mis en évidence par la modification des couplages magnétiques intercentres du fait de l'activation, et par des modifications de structure au delà de la première sphère de coordination du Mo.Enfin, l'étude de l'inactivation réversible de l'enzyme par électrochimie montre l'implication des différents états redox du site actif dans le mécanisme d'inhibition, et donne les conditions nécessaires au piégeage de formes Mo(V) actives. / Rhodobacter sphaeroides periplasmic nitrate reductase catalyses the reduction of nitrate into nitrite. It is a metalloenzyme containing a molybdenum cofactor, an iron - sulfur cluster, and two haems.The reactivity of the molybdenum cofactor remains elusive for many reasons. Among others : the heterogeneity of the EPR signatures of Mo(V), the semi-reduced state of the active site, and the existence of inactive states of the enzyme, depending on conditions.In order to understand the reactivity and the catalytic relevance of the major Mo(V) species, we have undertaken a characterisation of the activation and inactivation processes by protein-film-electrochemistry, and a study of their structure by EPR and HYSCORE spectroscopies.Our kinetic observations suggest that the irreversible activation of the enzyme involves a rearrangement of one of the pterins of the Mo cofactor.This is evidenced by the modification of intercentre magnetic couplings due to the activation, and by structural modifications beyond the first coordination sphere of Mo.Finally, the study of enzyme reversible inactivation by electrochemistry shows the involvement of the different redox states of the active site in the inhibition mechanism, and yields the necessary conditions to trapping active Mo(V) forms.

Titre de l'écran-titre (visionné le 29 mai 2023) / La mitochondrie est connue comme la centrale électrique des cellules vivantes. Son rôle est indispensable à la vie et son dysfonctionnement peut entraîner de graves maladies. D'après certaines expériences faites avec des sondes fluorescentes qui se répartissent principalement du côté matrice de la membrane mitochondriale interne, il a récemment été suggéré que la mitochondrie fonctionne à des températures beaucoup plus élevées (~ 50°C) que la température physiologique du corps. Cette découverte, si elle est vraie, nécessiterait la réévaluation de l'efficacité et de tous les cycles thermodynamiques basée sur l'équation de Mitchell, centrale à la théorie chimiosmotique. C'est l'un des aspects de la bioénergétique des mitochondries qui est au cœur du présent projet. Au chapitre 2, des doutes et des critiques concernant la suggestion d'une mitochondrie plus chaude sont soulevés et brièvement discutés. Les implications et répercussions possibles d'une telle affirmation sur certains aspects de la biochimie et de la biophysique mitochondriales sont passées en revue. Une mitochondrie plus chaude - comme on le revendique - impliquerait une correction de 3% du terme de gradient chimique. De plus, si cette affirmation était vraie et dans la mesure revendiquée (10°C), cela impliquererait un certain caractère de moteur thermique (de Carnot) pour le fonctionnement thermodynamique mitochondrial bien que cet aspect ne représente que 4% au plus. Une « mitochondrie chaude » appelle un examen plus approfondi du bilan énergétique qui lui confère ces prétendues températures élevées. Dans les chapitres 3 et 4, comme première étape de cet effort, nous présentons une comptabilité semi-quantitative dans laquelle une formule est proposée qui donne le taux de production de chaleur dans une mitochondrie typique ainsi qu'une formule pour estimer le nombre de molécules d'ATP synthase par mitochondrie. Cent trente types de cellules protozoaires hétérotrophes sont considérés dans cette étude. Les cellules étudiées, sélectionnées pour couvrir une large gamme de tailles (volumes) d'env. 25 µm³ à 125 millions de µm³, sont estimées correspondre à une puissance par mitochondrie allant d'env. 2×10⁰ pW à 4×10⁻⁴ pW. Dans ces cellules, le nombre correspondant d'ATP synthases actives par mitochondrie varie de 37,000 à une dizaine environ. Au chapitre 5, l'origine du désaccord entre la mesure expérimentale et les estimations théoriques est abordée. Étant donné que les estimations théoriques à l'état d'équilibre placent la différence de températures entre la mitochondrie et son environnement à un maximum de 10⁻⁵ °C, ce désaccord de 6 ordres de grandeur est appelé le « paradoxe de la mitochondrie chaude. » On suggère que chaque proton transloqué via l'ATP synthase déclenche un pic de différence de température, qui durerait seulement quelques picosecondes, de l'ordre de magnitude mesuré par Chrétien et al. La moyenne temporelle de ces pics de température redonne la valeur théorique. De plus, une superposition temporelle et spatiale de l'intensité de fluorescence d'un très grand nombre de thermomètres moléculaires dans l'échantillon peut donner l'apparence d'un signal stable et continu. La membrane mitochondriale interne semble être flanquée de différences de températures fluctuant dans le temps et le long de la surface de la membrane, avec des points « chauds » et « froids » sous forme de pointes de température ultrabrèves. Au chapitre 6, il est montré que le potentiel électrostatique moléculaire intrinsèque (MESP) de l'ATP synthase s'ajoute de manière constructive au potentiel électrostatique chimiosmotique et donc le renforce. Cette tension due à la structure même de la protéine représente un nouveau terme d'énergie libre qui semble avoir été négligé jusqu'à présent. Ce terme est au moins à peu près égal en ordre de grandeur et opposé en signe à l'énergie nécessaire pour être dissipée comme un démon de Maxwell (principe de Landauer). Le potentiel électrique à travers la membrane mitochondriale interne, dans laquelle le MESP de l'ATP synthase joue un rôle important, doit être maintenu dans certaines limites pour le bon fonctionnement de la cellule. Dans le chapitre 7, un mécanisme qualitatif pour l'homéostasie de ce potentiel de membrane est proposé, par lequel une augmentation du champ électrique ralentirait l'étape limitante de la chaîne de transport d'électrons (ETC). Une augmentation de tension limite ainsi la vitesse de pompage des protons dans l'espace intermembranaire en ralentissant directement l'ETC mais aussi en court-circuitant l'ETC par électroporation de la membrane entraînant une dépolarisation de celle-ci. La thèse se termine par un chapitre sur l'orientation future possible de la recherche et les principales conclusions qui découlent des travaux qui y sont présentés. / The mitochondrion is known as the powerhouse of all living cells. Its role is indispensable to life, and its malfunction can lead to serious diseases. On the basis of experiments with fluorescent probes that distribute primarily in the inner mitochondrial membrane and the matrix-side of the inner membrane, it has recently been suggested that the mitochondrion is likely to be operating at much higher temperatures than physiological temperature of the body (~ 50°C). This discovery, if true, would necessitate the re-evaluation of the thermodynamic efficiency and all of the thermodynamic cycles, based on the Mitchell equation central to chemiosmotic theory. It is this aspect of the bio-energetics of mitochondria that is at the core of the present project. In chapter 2, doubts and criticisms regarding the suggestion of a hotter mitochondrion have been raised and are briefly discussed. The possible implications and repercussion of such a claim - if true - on some aspects of mitochondrial biochemistry and biophysics are reviewed. A hotter mitochondrion - as claimed - would imply a 3% correction in the chemical gradient term. Further, if this claim is true and to the extent claimed (10°C), this may imply some heat-engine character for mitochondrial thermodynamic operation albeit this may only represent 4% at most. A "hot mitochondrion" calls for a closer examination of the energy balance that endows it with these claimed elevated temperatures. In chapters 3 and 4, as a first step in this effort, we present a semi-quantitative bookkeeping whereby, in one stroke, a formula is proposed that yields the rate of heat production in a typical mitochondrion and a formula for estimating the number of "active" ATP synthase molecules per mitochondrion. One-hundred thirty heterotrophic protozoa cell types are considered in this study. The studied cells, selected to cover a wide range of sizes (volumes) from ca. 25 µm³ to 125 million µm³, are estimated to exhibit a power per mitochondrion ranging from ca. 2×10⁰ pW to 4×10⁻⁴ pW. In these cells, the corresponding number of active ATP synthases per mitochondrion ranges from 37,000 to just about ten. In chapter 5, the origin of disagreement between the experimental measurement and the theoretical estimates is investigated. Since the steady-state theoretical estimates place the temperature difference between the mitochondrion and its surrounding at a maximum of 10⁻⁵ °C, this million-fold disagreement is called the "hot mitochondrion paradox". It is suggested that every proton translocated via ATP synthase sparks a picosecond temperature-difference spike of the order of magnitude measured by Chrétien et al. Time-averaging of these spikes recovers the theoretical value. Further, a temporal and spatial superposition of the fluorescence intensity of a very large number of molecular thermometer molecules in the sample can give the appearance of a steady signal. The inner mitochondrial membrane appears to be flanked by temperature differences fluctuating in time and along the membrane's surface, with "hot" and "cold" spots as ultrashort temperature spikes. In chapter 6, it is shown that the ATP synthase's intrinsic molecular electrostatic potential (MESP) adds constructively to, and hence reinforces, the chemiosmotic voltage. This ATP synthase voltage represents a new free energy term that appears to have been overlooked. This term, at least in ATP synthase molecules derived from five different organisms, is roughly equal in order of magnitude and opposite in sign to the energy needed to be dissipated as a Maxwell's demon (Landauer principle). The electransic potential across the inner mitochondrial membrane must be maintained within certain bounds for the proper functioning of the cell. In chapter 7, a qualitative mechanism for the homeostasis of this membrane potential is proposed whereby an increase in the electric field slows-down the rate-limiting steps of the electron transport chain (ETC). An increase in voltage thus limits the rate of pumping of the protons in the inter-membrane gap by slowing the ETC directly but also through short-circuiting the ETC by electroporation of the membrane leading to depolarization of the membrane. The thesis ends with a chapter on the possible future directions of this research and the main conclusions that arise from the work presented therein.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative fatale de l'âge adulte, caractérisée par une perte de motoneurones, conduisant à une atrophie et une faiblesse musculaires. Des mutations de la superoxyde dismutase-1 (SOD1) provoquent une forme génétique de SLA. Comme chez les patients atteints de SLA, le modèle animal de SLA, SOD1 mutant, révèle que tous les motoneurones sont inégalement sensibles à l'évolution de la maladie. Les mitochondries, centrales énergétiques des cellules, sont des organelles précocement touchées dans la pathologie de la SLA. Un mécanisme attrayant qui sous-tend la susceptibilité différentielle est la nécessité bioénergétique variable de sous-ensembles distincts de motoneurones. Cela implique que dans le système nerveux central, la demande bioénergétique pourrait moduler le seuil pathologique. Même en l'absence de perte bioénergétique, on peut imaginer une situation dans laquelle une contrainte pathologique modifie le niveau à partir duquel la production ou la livraison de l'ATP devient insuffisant, précipitant la chute des neurones les plus vulnérables. Dans les neurones, la majorité de l'ATP est produite par les mitochondries et l'homéostasie des gradients d'ions est le procédé le plus énergivore. La fonction mitochondriale est moindre pour modifier les propriétés électriques des motoneurones si la disponibilité en ATP devient insuffisante pour permettre aux pompes ioniques de maintenir des gradients appropriés. Nous avons démontré que la concentration intracellulaire basale d’ATP dans des cultures de neurones moteurs est diminuée dans les cellules mutées SOD1 par rapport au type sauvage. Paradoxalement à ce résultat, le taux de consommation d'oxygène des mitochondries est augmenté dans les motoneurones SOD1m et il n'existe aucune preuve d'une augmentation de la consommation. Nos résultats appuient l'hypothèse intéressante qu'il y a un découplage entre la chaîne respiratoire et la production d'ATP. Ce découplage peut être utilisé comme une stratégie pour minimiser les propriétés toxiques des mitochondries hyper stimulées. / Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal adult-onset neurodegenerative disorder characterized by a loss of motor neurons, leading to muscle wasting and weakness. Mutations in superoxide dismutase-1 (SOD1) cause a form of ALS. As in ALS patients, the mutant SOD1 animal model of ALS reveals that not all motor neurons are equally susceptible to the disease process. An attractive mechanism underlying differential susceptibility is the variable bioenergetics need of distinct subsets of motor neurons. This implies that within the CNS, bioenergetics can modulate the pathological threshold. Even in the absence of loss in bioenergetics, one can envision a situation in which a pathological stress alters the level at which either the production or delivery of ATP becomes insufficient, precipitating the demise of the most vulnerable neuron types. In neurons, majority of ATP is produced by mitochondria and the homeostasis of ion gradients is the most energy-consuming process. Reduced mitochondrial function will modify the electrical properties of motor neurons if ATP availability becomes insufficient to allow ion pumps to maintain appropriate gradients. We demonstrated that the basal ATP intra-cellular concentration in motor neuron cultures lower in SOD1 mutated cells compared to wild type. Paradoxically to this result, the oxygen consumption rate of mitochondria is increase in mSOD1 cells and there is no evidence for an increase of consumption. Our results support the interesting hypothesis that there is an uncoupling between the respiratory chain and the ATP production. This uncoupling might be used as a strategy to minor the toxic properties of hyper stimulated mitochondrion.

Les effets de la contamination au méthylmercure chez le poisson zèbre Danio rerio ont été interrogés au sein de deux tissus, le muscle squelettique et le système nerveux central, dont le choix fut motivé par leur fort potentiel bioaccumulateur de cet organométallique. Après contamination par voie trophique, à un niveau d’exposition représentatif de ce qui peut advenir dans certains écosystèmes aquatiques, nos observations expérimentales indiquent que ce métal perturbe fortement le métabolisme mitochondrial dans les muscles, mais épargne celui du cerveau ; en outre, l’analyse de l’expression génique suggère une perturbation de l’homéostasie du calcium dans ces deux tissus. Dans le système nerveux central, parmi les synapses glutamatergique et GABAnergique, seule la voie métabolique du GABA semble montrer une adaptation face au MeHg. Concernant le muscle squelettique, l’analyse SAGE a permis d’appréhender les impacts du MeHg à l’échelle cellulaire, révélant également une perturbation de la synthèse protéique, l’induction d’un stress au niveau du reticulum endoplasmique ainsi que l’induction de plusieurs gènes impliqués dans les processus de détoxication et les voies de réponse générale au stress. Notre étude a également mis en évidence la surexpression du gène de la vitellogénine dans le muscle chez des poissons mâles désignant ainsi ce métal comme un perturbateur endocrinien. Enfin, nous avons également révélé une perturbation importante de l’éclosion des œufs associée à un transfert maternel de ce toxique. / The effects of methylmercury contamination on the zebrafish, Danio rerio, were assessed in two tissues, the skeletal muscle and the central nervous system, whose choice was motivated by their high potential to bioaccumulate this organometallic. After contamination by dietary, at a representative exposure level of which may arise in some aquatic ecosystems, our experimental observations indicate that metal strongly disrupts the mitochondrial metabolism in the muscles, but savings that the brain; in addition, the gene expression analysis suggests a disruption of the calcium homeostasis in these two tissues. In the central nervous system among glutamatergique and GABAnergique synapses, only the metabolic pathway of the GABA seems to show an adaptation to the MeHg. Concerning the skeletal muscle scanning SAGE analysis helped to understand the impacts of the MeHg at the cellular scale. It is also revealing a disruption of the protein synthesis, the induction of a stress at the endoplasmic reticulum level as well as the induction of several genes involved in detoxification process and general stress response. Our study has also highlighted the induction of the vitellogenin gene in the muscle of male fish designating this metal as an endocrine disruptor. Finally, we have also revealed a significant disruption of hatching eggs associated with maternal transfer of this toxic.

Les métaux sont des éléments chimiques ubiquitaires, naturellement présents dans notre environnement et utilisés dans de nombreux secteurs d’activité tels que, l’aérospatial, la cosmétologie ou l’industrie pharmaceutique. De nombreux travaux montrent qu’ils sont susceptibles d’être à l’origine de diverses pathologies. Toutefois, la diversité et les modalités des études réalisées rendent difficiles la comparaison de leurs effets et mécanisme d’action. Dans ce contexte, ce travail concerne l’étude de la cyto-génotoxicité du cadmium, du nickel et de l’aluminium, sur un même modèle cellulaire, le fibroblaste cutané humain. Leur cytotoxicité est évaluée en étudiant leur effet sur la bioénergétique cellulaire par microcalorimétrie et, leur effet sur la viabilité cellulaire est mesuré par des techniques colorimétriques conventionnelles. Leur génotoxicité est déterminée par des techniques spécifiques que sont le test des comètes et des micronoyaux. De plus, une approche de leur interaction avec l’ADN est réalisée par microcalorimétrie. Les résultats montrent que la cytotoxicité du cadmium est supérieure à celle du nickel, elle-même supérieure à celle de l’aluminium. Seuls le cadmium et le nickel sont génotoxiques à pH7 principalement en induisant un effet aneugène. Leur interaction est de type électrostatique anti-coopérative avec les groupements phosphate de l’ADN. Si l’aluminium à pH7, n’exerce pas d’effet génotoxique, son interaction avec l’ADN à pH acide est comparable à celle du cadmium et du nickel. Ce résultat singulier lié à la valeur du pH suggère l’importance de la prise en compte de la spéciation des métaux pour l’étude de leurs effets aussi bien in vitro qu’in vivo / Metals are ubiquitous chemical elements naturally present in our environment and used in many field, like aerospace, cosmetology or pharmaceutical industries. Many works show that metals are involved in diverse diseases. However, the way these studies are led, make the comparison of their effects and mechanism of action delicate. In this context, this work studies the cyto-genotoxicity of cadmium, nickel and aluminum on a single cellular model: normal human dermal fibroblasts. Cytotoxicity is first evaluated by the cell bioenergetics study thanks to microcalorimetry technics, and then the effect on cell viability is measured by conventional colorimetric techniques. Genotoxicity is evaluated by specific technics which are comet and micronuclei assays. Furthermore, thermodynamic properties of the interaction between metals and DNA are determined tanks to microcalorimetry measures. Results show that cadmium cytotoxicity is higher than nickel, itself higher than aluminum. Cadmium and nickel are the only ones genotoxic, they mostly induce aneugenic effects. They present an electrostatic anti-cooperative interaction with DNA phosphate groups. If, at pH 7, aluminum does not induce genotoxicity, his interaction is comparable to cadmium and nickel at acidic pH. This unusual result, related to pH value, highlights the importance of the speciation determination when metal effects are studied, as well in vitro as in vivo

Pas de résumés / No abstract

Un empoisonnement naturel et à grande échelle, touche aujourd'hui les populations consommant les eaux des aquifères du delta du Bengale. Cette thèse a pour objectif de mieux comprendre la mobilité de l'arsenic en décrivant les interactions entre les transformations minéralogiques et les processus microbiens sur le site d'étude de Chakdaha au Bengale Occidental (Inde). Les interactions entre les bactéries ferri-réductrices ou sulfato-réductrices avec une ferrihydrite dopée en As sont étudiées dans des expérimentations en réacteur et en colonne dans des conditions anoxiques. Le couplage des processus biotiques et abiotiques est pris en compte dans différents modèles numériques. Un premier modèle énergétique a été testé sur les expériences en réacteur et sur des données publiées avec des sédiments du Bengale. Ce modèle donne une explication du découplage observé entre la libération en solution du Fe(II) et de l'As(III). Les expériences en colonne ont permis ensuite de représenter une transition rédox possible avec la réduction d'oxydes de fer et la précipitation de sulfures de fer. Par ailleurs, des observations à Chakdaha ont révélé le rôle possible des carbonates dans les zones de fortes concentrations en As. L'ensemble des acquis expérimentaux et des observations de terrain ont permis de développer un modèle de transfert réactif 1D de l'As dans ces aquifères. Différents scénarios sur la séquence entre les accepteurs d'électrons ont été comparés aux données, en particulier le ratio solide Fe(II)/Fe. Les modèles de transport réactif couplés aux processus microbiens permettront à l'avenir une meilleure prédiction du transfert des polluants dans l'environnement.

Les mitochondries jouent un rôle primordial dans la survie et la mort cellulaire car elles gouvernent à la fois le métabolisme énergétique et les voies apoptotiques. Un dysfonctionnement mitochondrial dans les neurones peut donc conduire à la neurodégénérescence ou à une neuropathologie. Notre objectif a été d'étudier la régulation de la fonction mitochondriale, en particulier la bioénergétique, pour contribuer à l'amélioration des connaissances actuelles sur les mitochondries. Nos résultats montrent que: i) les neurostéroïdes améliorent la bioénergétique mitochondriale en stimulant la respiration cellulaire en condition normale; ii) les neurostéroïdes réduisent les déficits bioénergétiques observés dans la maladie d'Alzheimer; iii) l'horloge circadienne développe une régulation réciproque avec la bioénergétique et la dynamique mitochondriales. Les résultats de cette thèse ouvrent des perspectives intéressantes pour l'élaboration de stratégies régulatrices de l'homéostasie métabolique chez le sujet sain et chez le patient atteint d'une pathologie due à un dysfonctionnement mitochondrial et/ou une altération des rythmes biologiques. / Mitochondria play a paramount role in cell survival and death because they are orchestrating both energy metabolism and apoptotic pathways, while impaired mitochondrial function leads inevitably to disease, especially neurodegeneration. The purpose of the present thesis was therefore to deepen our understanding of the regulation of mitochondrial function, with a focus on mitochondrial bioenergetics and dynamics. Our key findings were that: i) neurosteroids represent promising molecules which are able to increase mitochondrial bioenergetics via enhancement of mitochondrial respiration in healthy condition; ii) neurosteroids are able to alleviate Alzheimer’s disease-related bioenergetic deficits; iii) the circadian clock is able to regulate mitochondrial bioenergetics and dynamics, and vice versa. Collectively, our results contribute to a better understanding of how mitochondria function, and could have multiple implications with regard to the regulation of metabolic homeostasis in health and disease states associated with mitochondrial impairments and/or circadian disruption.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.