Ce mémoire interroge le développement du phénomène de la dépression et de la diffusion des antidépresseurs comme traitement de choix en Occident. Pour ce faire, nous nous sommes située dans un paradoxe constitutif de l'individualité contemporaine: la pression sociale croissante à être soi-même le sujet de sa vie crée, en contrepartie, de la dépendance. Comment la vulnérabilité psychique et sociale qui caractérise l'épisode dépressif se transforme-t-elle en dépendance salutaire et chronique à l'antidépresseur? À l'aide de l'analyse des discours de six femmes qui ont vécu un épisode de dépression et qui ont eu recours aux antidépresseurs pour la soigner, nous tentons d'esquisser un ensemble de réponses à cette question. Dans le premier chapitre, nous examinons comment s'est tissé en Occident le noeud entre individu, société et problème de santé mentale. Cette perspective nous permet de saisir tant la nouveauté que la permanence dans l'émergence, la diffusion et le traitement institutionnalisé de la dépression. De l'asile au médicament psychotrope, le deuxième chapitre aborde les transformations des stratégies d'intervention en santé mentale. Le troisième chapitre concerne nos choix méthodologiques et le quatrième l'analyse de nos entretiens. En conclusion, nous articulons notre démarche théorique à nos résultats empiriques. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Dépression, Antidépresseur, Névrose, Normativité sociale, Individualité contemporaine.

Introduction : Le trouble dépressif majeur (TDM) représente un enjeu de Santé Publique. Aujourd’hui, il existe différents médicaments antidépresseurs (AD), mais 60% des patients déprimés ne répondent pas suffisamment à ce type de traitement. La pharmacogénétique (PG) se définit comme l’étude de la variabilité de la réponse aux médicaments associée à des variations génétiques des gènes de la pharmacodynamie ou de la pharmacocinétique. La médecine personnalisée utilise la PG pour améliorer la prise en charge des patients. La venlafaxine (VEN), AD fréquemment utilisé en psychiatrie, est métabolisée par les enzymes du Cytochrome P450 (CYP) 2D6 et 2C19. Elle augmente le turnover des monoamines cérébrales, qui sont catabolisées par la catechol-O-méthyltransférase (COMT). L'objectif de ce travail est d'identifier des biomarqueurs génétiques de réponse à la VEN qui pourraient être utilisés dans la pratique clinique psychiatrique. Ce travail présente deux études de gènes candidats, et une étude de panel de gènes basée sur une revue de la littérature. Méthodes : Deux cent six patients caucasiens souffrant d’un épisode dépressif majeur unipolaire (DSM-IVTR), nécessitant un nouveau traitement AD, issus de la cohorte METADAP et traités par VEN ont été étudiés. METADAP est une cohorte prospective d’une durée de 6 mois, multicentrique, naturaliste, en conditions réelles de prescription en psychiatrie. La dépression a été mesurée avec l’échelle de dépression de Hamilton à l’inclusion et après 1, 3 et 6 mois de traitement antidépresseur, permettant d’évaluer le pourcentage d’amélioration, la réponse et la rémission. Les patients ont été génotypés pour les polymorphismes génétiques ou Single Nucleotide Polymorphisms (SNP) majeurs du CYP2D6 et du CYP2C19 : allèles défectueux entraînant une déficience enzymatique complète (CYP2D6 *3 rs35742686, *4 rs3892097, *6 rs5030655, délétion du gène *5); (CYP2C19 *2 rs4244285, *3 rs4986893, *4 rs28399504, *5 rs56337013), allèles entraînant une diminution de l'activité enzymatique (CYP2D6 *10 rs1065852, CYP2D6*41 rs28371725), allèles associés à un métabolisme accéléré (duplication du gène CYP2D6*2xN) ; (CYP2C19 *17 rs12248560) et pour le polymorphisme de la COMT Val(108/158)Met, rs4680. La technique de discrimination allélique TaqMan a été utilisée. Les patients ont été classés selon le phénotype CYP2D6 et CYP2C19 en métaboliseurs lents, normaux, rapides, intermédiaires et ultrarapides et en 3 génotypes COMT Val(108/158)Met: Val/Val, Val/Met, Met/Met. Par ailleurs, 70 patients ont été séquencés en utilisant les technologies de séquençage à haut débit ou Next Generation Sequencing (NGS) MiSeq Illumina pour un panel de 70 gènes. Résultats : Dans cet échantillon, il n’existe pas d’association entre l’évolution de la dépression sous VEN et les SNPs que nous avons étudiés du CYP2D6, du CYP2C19 et de la COMT. Les données NGS sont en cours d’analyse. D’ores et déjà, la qualité des données a été validée par comparaison aux résultats de la discrimination allélique TaqMan des CYP. Suite à une revue de la littérature mettant en évidence l’importance des transporteurs OCTs (Organic Cation Transporter) et PMATs (Plasma Membrane Monoamine Transporter) dans le transport des monoamines et leur rôle dans la réponse aux AD, ces gènes seront intégrés dans la sélection du panel de gènes pour le NGS. Conclusion : Ce travail ne permet pas de recommander le génotypage des SNPs du CYP2D6, du CYP2C19 et de la COMT Val(108/158)Met en routine clinique psychiatrique chez les patients déprimés traités par VEN. Ce travail se poursuivra par l’analyse NGS qui tentera d’identifier des variants rares ou ultra-rares et pertinents, notamment pour des gènes qui n'ont pas été étudiés dans le TDM comme ceux des OCTs et PMATs. / Introduction: Major Depressive Disorder (MDD) represents an issue of Public Health. Currently, different antidepressant (AD) treatments exist, but 60% of depressed patients do not respond sufficiently to this type of treatment. Pharmacogenetics (PG) represents the study of the variability of response to a treatment associated to genetic variations identified in pharmacokinetic and pharmacodynamic genes. Personalized medicine is using PG to make the best therapeutic choice for a depressed patient. Venlafaxine (VEN), AD frequently used in psychiatry, is metabolized by the enzymes of Cytochromes P450 (CYP) 2D6 and 2C19. VEN increases the turnover of cerebral monoamines, which are catabolized by the cathecol-O-methyltransferase (COMT). The aim of this study is to identify genetic biomarkers of response to VEN that may be used in clinical practice in psychiatry. This work presents two candidate gene studies and a study of panel of genes based on a review of the literature. Methods : Two hundred and six Caucasian patients suffering from a unipolar major depressive episode (DSM-IVTR), requiring a new AD treatment, selected from METADAP cohort, treated by VEN have been studied. The METADAP cohort is a 6-month prospective, multicenter, real-world setting, treatment study in psychiatry. Depression was assessed by the Hamilton scale at the baseline and after 1, 3 and 6 months of AD treatment allowing the evaluation of the percentage of improvement, the response and the remission. Patients were genotyped for the major SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms) of CYP2D6 and CYP2C19: loss of function alleles (CYP2D6 *3 rs35742686, *4 rs3892097, *6 rs5030655, the complete gene deletion *5); (CYP2C19 *2 rs4244285, *3 rs4986893, *4 rs28399504, *5 rs56337013); increased function alleles (gene duplication CYP2D6*2xN); (CYP2C19 *17 rs12248560); decreased function alleles (CYP2D6 *10 rs1065852, CYP2D6*41 rs28371725) and COMT Val(108/158)Met, rs4680. The TaqMan allelic discrimination technology was used. Accordingly to the CYP2D6 and CYP2C19 phenotype, the patients were classified in: poor, normal, extensive, intermediate, and ultra-rapid metabolizers and respectively 3 COMT Val(108/158)Met genotypes : Val/Val, Val/Met, Met/Met. Furthermore, 70 patients were sequenced using Next Generation Sequencing (NGS) technologies of MiSeq Illumina for a panel of 70 genes. Results : No association between the evolution of depression of patients treated by VEN and the SNPs of CYP2D6, of CYP2C19 and of COMT was showed in this sample. The NGS data is being analyzed. Le quality of the NGS data has been validated by comparing the results to the TaqMan allelic discrimination of the CYP. Following the review of the literature showing the importance of the OCTs (Organic Cation Transporter) and PMATs (Plasma Membrane Monoamine Transporter) transporters in the transport of monoamines and their role in the AD response, these genes will be integrated in the selection of the panel of genes for the NGS study. Conclusion: This work shows that routine genotyping of the SNPs of CYP2D6, of CYP2C19 and of COMT Val(108/158) Met cannot be recommended in clinical practice in psychiatry for depressed patients treated by VEN. This work will continue with the NGS analyses that will attempt to identify relevant, rare and very rare variants, in particular for genes that have not been studied in a context of MDD such as OCTs and PMATs.

Les antidépresseurs de type Inhibiteur Sélectif de la Recapture de la Sérotonine (SSRI pour Selective Serotonin Reuptake Inhibitor), dont fait partie la fluoxétine (Prozac), ont été décrits comme capables de déclencher l'apoptose de cellules tumorales in vitro et in vivo, suggérant une potentielle utilisation de ces molécules pour le traitement des cancers. Cependant, leur mécanisme apoptotique n’a pas été élucidé à ce jour. Nous avons donc entrepris de déterminer les étapes de l'apoptose induite par la fluoxétine et les SSRI, en choisissant comme modèle d'étude des lignées cellulaires de lymphomes non-Hodgkiniens agressifs. Nous avons identifié plusieurs étapes de la signalisation apoptotique de la fluoxétine et des SSRI. Ainsi, via une inhibition de la chaîne respiratoire, la fluoxétine induit la production d'espèces réactives de l'oxygène conduisant à la surexpression des récepteurs de mort DR4 et DR5 ; la fluoxétine induit également l'activation de la caspase-8. DR4 et DR5 sont très probablement la cause de l'apoptose induite par la fluoxétine, de façon indépendante de leur ligand, TRAIL (TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand). Partant du constat que l'utilisation de TRAIL comme antitumoral pour le traitement des lymphomes présente des résultats prometteurs mais encore insuffisants, nous avons envisagé que la fluoxétine puisse augmenter l’apoptose induite par TRAIL dans ce type de tumeurs. Nous montrons en effet qu'une association de la fluoxétine avec TRAIL conduit à une augmentation de l'action apoptotique de TRAIL dans les lignées de lymphomes non-Hodgkiniens agressifs. De plus, nos résultats montrent que la fluoxétine induit la mort cellulaire d'une façon indépendante de la caspase-8. Cet effet semble trouver son origine dans une surcharge en calcium de la mitochondrie, alimentée par une stimulation maintenue de l'entrée de calcium par les canaux CRAC (Calcium Release Activated Calcium). En conclusion, les éléments de la signalisation calcique et apoptotique de la fluoxétine et des SSRI que nous avons identifiés encouragent leur utilisation en thérapie, et notamment dans le cadre d'associations avec TRAIL et d'autres molécules pour permettre une augmentation de l'apoptose des cellules tumorales, voire des cellules résistantes à l'apoptose induite par TRAIL. / Selective Serotonin Reuptake Inhibitor (SSRI) antidepressants, such as fluoxetine (Prozac), have been shown to induce apoptosis in cancer cells in vitro and in vivo, suggesting a potential use for cancer treatment. However, their apoptotic mechanism has remained undetermined until now. Therefore, we have undertaken the determination of fluoxetine- and SSRIs-induced apoptotic signalling, our study model being aggressive Non-Hodgkin's Lymphoma (NHL) cell lines. We have identified several steps of the apoptotic signalling of fluoxetine and the SSRIs. Thus, via an inhibition of the respiratory chain, fluoxetine induces a reactive oxygen species production leading to the overexpression of the death receptors DR4 and DR5; fluoxetine also induces caspase-8 activation. DR4 and DR5 are probably the cause of fluoxetine-induced apoptosis, independently of their ligand TRAIL (TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand). Knowing that TRAIL as an antitumoral agent for lymphoma treatment has shown promising but insufficient results, we have hypothesized that fluoxetine could increase TRAIL-induced apoptosis in these tumors. Indeed, we show that fluoxetine in association with TRAIL leads to an increase in TRAIL-induced apoptosis in aggressive NHL cell lines. Furthermore, our results show that fluoxetine induces cell death in a caspase-8–independent manner. This effect seems to originate from a mitochondrial calcium overload fueled by a sustained calcium entry from the CRAC (Calcium Release Activated Calcium) channels. In conclusion, the calcium pathway and the apoptotic steps of the fluoxetine's and the SSRIs' signalling that we have delineated encourage their use in therapy, especially in association with TRAIL and other molecules in order to enable an increase in cancer cells' apoptosis, or even in cancer cells which are resistant to TRAIL-induced apoptosis.

L’objectif de ce travail était d’étudier l’évolution des symptômes dépressifs (SD) chez 2590 sujets âgés français, issus de la population générale et suivis pendant 20 ans entre 1988 et 2008. Une méthode d’analyse du changement fondée sur l’identification de trajectoires individuelles de développement a été utilisée afin de tenir compte de l’hétérogénéité pressentie dans cette population. Les facteurs et évènements évolutifs associés aux trajectoires de SD ont été étudiés. Nous avons identifié cinq trajectoires d’évolution de SD entre 1988 et 2008 et trois trajectoires entre 65 et 104 ans. La majorité des individus ne présentait pas ou peu de SD au cours des 20 ans de suivi. Cependant, environ une personne sur dix suivait une trajectoire compatible avec un diagnostic de dépression chronique. Les antécédents psychiatriques, la polymédication, les comorbidités somatiques et la perte d’autonomie étaient des facteurs fortement prédictifs de dépression « émergente » ou « persistante ». Le veuvage apparaissait être un facteur protecteur d’appartenance à la trajectoire de dépression « persistante » pour les femmes uniquement. L’entrée en institution et le décès étaient plus fréquents dans les trajectoires les plus défavorables. Les trajectoires de SD étaient significativement associées aux trajectoires de consommation d’antidépresseur. Notre travail confirme l’hétérogénéité de l’évolution des symptômes dépressifs en population âgée. Il alerte sur la prévalence préoccupante de la chronicité et aide à déterminer des sujets à plus haut risque d’évolution défavorable qui pourraient faire l’objet d’actions de prévention. / The aim of this study was to investigate patterns of the course of depressive symptoms (DS) in 2590 community-dwelling older adults followed over a period of 20 years, between 1988 and 2008. Using a group-based trajectory method, we modelled the course of DS and examined associations between trajectory patterns and baseline socio-demographic and health variables, as well as outcomes. We identified five time-related trajectories between 1988 and 2008, and three age-related trajectories between 65 and 104 years old. A majority of participants experienced no or only mild DS. However, about one to ten belonged to high-level trajectories consistent with clinically relevant chronic depression. Psychiatric history, polypharmacy, somatic comorbidities and functional limitation were strongly associated with membership to increasing and persistently high trajectories. Being widowed seemed to be a protective factor for membership of this persistently high trajectory group only in women. Institutionalization and death were more prevalent in worse trajectories. Trajectories of DS and trajectories of antidepressant use were significantly associated. Our study confirmed heterogeneity of the evolution of DS in late-life and highlighted the problematic risk of chronicity. We identified several high-risk groups for later-life depression that can be easily detected and that are amenable to preventive intervention.

Les pathologies dépressives se définissent par des symptômes hétérogènes qui incluent les troubles du sommeil comme facteur de comorbidité. La comorbidité des troubles du sommeil dans la dépression est habituellement marquée d’une diminution de sommeil lent, d’une augmentation de sommeil paradoxal et d’une fragmentation du sommeil, tant chez l’Homme qu’au sein des modèles animaux de la pathologie.Le premier objectif de ce travail expérimental a été de caractériser les troubles du sommeil suspectés dans un modèle animal de souris adultes rendues anxio/dépressives par l’administration chronique de corticostérone. Les résultats obtenus ont montré qu’une administration chronique de corticostérone induit une hypersomnie avec augmentation de sommeil lent, une diminution du sommeil paradoxal et une fragmentation des états de veille et de sommeil. La description du sommeil du modèle de souris CORT enrichit la classification actuelle en modélisant des troubles du sommeil atypiques présents chez près de 20% des sujets dépressifs. Le second objectif a été de corriger ces troubles du sommeil par l’administration chronique d’antidépresseurs classique (fluoxétine) et innovant (agomélatine). Si chacune des molécules antidépressives testées a révélé un effet bénéfique vis-à-vis de la somnolence des souris CORT, l’agomélatine a montré sa supériorité pour prévenir l’inhibition du sommeil paradoxal induite par la corticostérone et accentuée par la fluoxétine. / Depressive disorders are definded by heterogeneous symptoms that include sleep disorders such as comorbid condition. Comorbidity of sleep disorders in depression is usually marked by a decrease in NREM sleep, increased REM sleep and sleep fragmentation, both in humans and within animal models of the disease. The first aim of this experimental work was to characterize sleep problems suspected in an animal model of adult mice rendered anxio/depressive by chronic administration of corticosterone. The results showed that chronic administration of corticosterone induced hypersomnia with increased NREM sleep, decreased REM sleep and led to fragmented sleep/wake states. The description of the sleep cycle of the CORT mouse model of anxiety/depression enriches the current classification by modeling atypical sleep disorders present in nearly 20% of the depressed subjects. The second aim was to correct these sleep disorders by chronic administration of classical (fluoxetine) and innovative (agomelatine) antidepressants. If each antidepressant molecules tested showed a beneficial effect towards drowsiness of CORT-treated mice, agomelatine has shown its superiority to prevent the inhibition of REM sleep induced by chronic corticosterone which was enhanced by chronic fluoxetine treatment.

Les troubles dépressifs constituent un problème majeur de santé publique puisqu’ils affectent plus de 350 millions de personnes dans le monde. La plupart des médicaments antidépresseurs prescrits actuellement ciblent les systèmes monaminergiques centraux. Cependant, ces molécules ont un délai d’action de plusieurs semaines et produisent des effets secondaires substantiels, souvent responsable de l’arrêt du traitement. De plus, un pourcentage non négligeable de patients ne répond que partiellement ou négativement à ces traitements. C’est pourquoi le développement de nouvelles molécules antidépressives constitue un axe majeur de recherche en psychopharmacologie. Le 3β-methoxyprégnénolone (MAP4343), un neurostéroide de synthèse, constitue une nouvelle molécule dont l’efficacité antidépressive a été récemment établie dans un modèle d’isolement social chez le rat. Le mode d’action du MAP4343 serait différent de celui des antidépresseurs conventionnels, puisqu’il a été montré in vitro qu’il pouvait se lier à la protéine associée aux microtubules de type 2 (MAP2) pour ainsi modifier la fonction microtubulaire, ce qui, in fine, favoriserait la plasticité cérébrale.L’objectif de cette thèse est de consolider les preuves de l’efficacité antidépressive du MAP4343 et d’élucider les mécanismes d’action cellulaires associés à son effet pharmacologique. Pour cela, nous avons utilisé un modèle animal, de dépression à savoir le Toupaye de Belanger (toupaia belangeri) soumis au stress psychosocial chronique qui développe des troubles comportementaux, fonctionnels et hormonaux similaires à ceux observés chez les patients dépressifs.Chez le Toupaye, l’administration chronique de MAP4343 (50 mg/kg/jour ; per os) pendant quatre semaines permet d’inhiber la diminution de l’activité locomotrice et le comportement d’évitement induit par le stress. De plus, les altérations physiologiques comme la diminution du poids corporel, l’hyperthermie ou encore les troubles du sommeil sont enrayés par le traitement au MAP4343. Enfin, la molécule agit en inhibant partiellement l’hyperactivation de l’axe adreno-corticotrope. Les mesures dans l’hippocampe de l’expression des isoformes de l’α-tubuline, élément constitutif des microtubules, montrent une diminution de l’α-tubuline tyrosinée, une isoforme plus abondante dans des microtubules néoformés. Ce phénomène n’est pas renversé par le MAP4343. Cependant, le stress chronique induit une réduction de l’expression de la forme acétylée de l’α-tubuline, un phénomène qui serait plus tardif lors d’une altération de la fonction microtubulaire. De façon intéressante, le MAP4343 permet de prévenir cette baisse de l’acétylation. Ce travail de thèse démontre un effet antidépresseur robuste du MAP4343, confirmant ainsi une première étude réalisée auparavant chez le rat. Son efficacité peut se maintenir lors d’un traitement prolongé chez le Toupaye. Cette molécule constituerait ainsi une nouvelle classe d’antidépresseurs ayant comme cible potentielle le système microtubulaires. Des expériences complémentaires seront nécessaires afin de préciser le mode d’action du MAP4343 sur les fonctions neuronales. / Depressive disorders affect more than 350 million people worlwide generating major public health. Most of the antidepressant drugs currently used target monaminergic systems. However, the onset of action of these drugs is delayed for several weeks and they produce important side effects responsible for the discontinuation of treatment. Furthermore, a large rate of patients responds poorly or not at all to this kind of treatment. Accordingly, the development of new antidepressant drugs constitutes a major axis of psychopharmacology research. 3ß-methoxypregnenolone (MAP4343) is a new synthetic neurosteroid whose antidepressant efficacy was recently established in a rat model of social isolation. The mechanism of action of MAP4343 is very likely different from that of conventional antidepressants, as it was shown in vitro that this compound can bind the type 2 microtubule associated protein (MAP2) and may promote in fine the neuronal plasticity. The objective of this thesis is to further demonstrate the antidepressant efficacy of MAP4343 and to elucidate the cellular mechanisms associated to its pharmacological effect. For this purpose, we used one animal models of depression: tree shrews (toupaia belangeri) subjected to a chronic psychosocial stress. Stressed tree shrews develop behavioral, functional and hormonal alterations similar to those observed in the depressive patients. Chronic administration (four weeks) of MAP4343 (50 mg / kg / day) inhibits both the decrease of locomotor activity and the avoidance behavior induced by chronic stress. Furthermore, physiological changes such as hyperthermia or sleep disorders are also reversed by MAP4343 treatment. Finally, the molecule acts by partially inhibiting the stress-induced hyper-activation of hypothalamo-pituitary-adrenal axis. The quantitative study of post-translational modifications of α-tubulin (a major component of microtubules) in the hippocampus shows a decrease of tyrosinated α-tubulin, a dynamic microtubules marker. This phenomenon is not reversed by MAP4343 treatment. However, chronic stress exposure decreases the expression of acetylated α-tubulin, a later phenomenon occurring during microtubular alteration. Interestingly, MAP4343 prevents this decrease. To conclude, this thesis demonstrates a strong antidepressant effect of MAP4343, reproducible in one relevant and translational animal model of depression, thus confirming a previous study realized in an isolated rat model. The efficacy of this compound is observed from the first day of treatment in the rat and persists during a prolonged treatment. This molecule belongs to a new class of antidepressants potentially targeting the microtubular system. Additional experiments will be necessary to well understand the mechanism of action of the MAP4343 on neuronal functions.

Depuis l'apparition des nouvelles générations d'antidépresseurs et de la commercialisation du Prozac, les ventes d'antidépresseurs ont augmenté de manière exponentielle durant les deux dernières décennies et elles ont occupé une place importante dans l'actualité. Partout en Occident, les antidépresseurs ont été au coeur de plusieurs débats et de différentes polémiques apparues à leur sujet. Dans la population générale, tout comme chez les patients et les professionnels de la santé, plusieurs croyances échappant au contrôle scientifique ont pris racine et ont été propagées. La présente étude cherche à identifier et à détailler ces différentes croyances chez des patients, des psychiatres, des psychologues, des médecins généralistes et des représentants pharmaceutiques rencontrés. Plus précisément, elle cherche à explorer les croyances de ces sujets face aux antidépresseurs, à identifier leurs croyances à propos de thèmes liés aux antidépresseurs, à savoir la dépression et la psychothérapie, et à analyser et comparer les croyances intragroupes et intergroupes de ces sujets. Pour ce faire, quarante-cinq participants ont été rencontrés une seule fois à l'intérieur d'une période de cinq mois, soit dix patients, dix psychiatres, dix psychologues, dix médecins généralistes et cinq représentants pharmaceutiques. Les participants ont été questionnés à l'aide d'un guide d'entrevue semi-directive et leur sélection a été effectuée suivant leur appartenance professionnelle ou personnelle avec un hôpital psychiatrique. La masse d'informations recueillie lors des quarante-cinq entrevues a été traitée grâce à des techniques d'analyse qualitative. Les résultats trouvés à l'aide d'une analyse thématique nous éclairent sur les différentes croyances que possèdent les participants et mettent en lumière différentes problématiques. Premièrement, le fait que plusieurs croyances priment sur les informations scientifiques à propos de l'utilisation des antidépresseurs et qu'elles doivent être prises en compte, puisqu'elles influencent inévitablement des aspects importants du traitement des patients dépressifs, telles la prescription et l'observance thérapeutique. Deuxièmement, le fait qu'il existe un manque de formation chez les médecins généralistes concernant la prise en charge des patients dépressifs et que, par conséquent, plusieurs patients ne reçoivent pas un traitement optimal. Troisièmement, le fait que les compagnies pharmaceutiques, à travers leurs représentants, contribueraient de manière importante à la formation des médecins et que cette contribution représente un risque. Finalement, le fait que les psychiatres ne sont plus assez nombreux et qu'ils ne disposent plus d'assez de temps pour assumer la prise en charge des personnes souffrant de dépression. Ce manque oblige les médecins généralistes et les psychologues à s'arrimer dans la prise en charge de leurs patients communs, dédoublant les prises en charge, ce qui entraîne des coûts socio-économiques élevés. C'est donc une problématique qui représente un défi important dans les années à venir. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Antidépresseurs, Croyances, Perceptions, Opinions, Psychothérapie, Psychotropes, Médecins généralistes, Psychiatres, Psychiatrie, Représentants pharmaceutiques, Psychologues, Psychologie, Patients, Dépression, Industrie pharmaceutique, Indications médicales, Observance thérapeutique, Prescription.

La stimulation cérébrale profonde (DBS) du gyrus cingulaire subgénual est actuellement en coursd'évaluation comme nouvelle cible thérapeutique chez les patients souffrant de dépression majeure.Afin de caractériser les mécanismes sous-jacents l'action de la DBS, et plus particulièrement, lapossible implication du système glial, les effets de la stimulation du cortex préfrontal infralimbique surplusieurs marqueurs précliniques de la réponse antidépressive ont été évalués chez le rat. Ce travailde thèse, en utilisant des approches électrophysiologiques, immunohistochimiques etcomportementales, montre que la DBS aigue (130 Hz, 150 μA) induit des comportements pseudoantidépresseurs(évalués dans le test de nage forcée) qui sont associés à une augmentation del'activité des neurones 5-HT du raphé dorsal et de la neurogenèse du gyrus denté. De plus, la DBSaigue est capable de renverser les effets du stress sur la métaplasticité synaptique hippocampique.Par ailleurs, la DBS à plus faible intensité (20 μA, 130 Hz) induit des effets pro-cognitifs, i.e. unefacilitation de la plasticité synaptique au sein de l'hippocampe dorsal et une amélioration desperformances mnésiques des rats dans le test de reconnaissance d'objet. De façon importante, ceseffets neurobiologiques sont prévenus par une lésion pharmacologique gliale avec la gliotoxine Lalpha-aminoadipic acid. Ensemble, nos données in vitro et in vivo soulignent pour la première fois lerôle crucial des astrocytes dans les mécanismes d'action de la DBS. Cette étude propose donc quel'intégrité du système glial au niveau le site de stimulation est un pré-requis majeur afin d'optimiserl'efficacité de la DBS

L'objectif de ce travail était d'étudier l'évolution des symptômes dépressifs (SD) chez 2590 sujets âgés français, issus de la population générale et suivis pendant 20 ans entre 1988 et 2008. Une méthode d'analyse du changement fondée sur l'identification de trajectoires individuelles de développement a été utilisée afin de tenir compte de l'hétérogénéité pressentie dans cette population. Les facteurs et évènements évolutifs associés aux trajectoires de SD ont été étudiés. Nous avons identifié cinq trajectoires d'évolution de SD entre 1988 et 2008 et trois trajectoires entre 65 et 104 ans. La majorité des individus ne présentait pas ou peu de SD au cours des 20 ans de suivi. Cependant, environ une personne sur dix suivait une trajectoire compatible avec un diagnostic de dépression chronique. Les antécédents psychiatriques, la polymédication, les comorbidités somatiques et la perte d'autonomie étaient des facteurs fortement prédictifs de dépression " émergente " ou " persistante ". Le veuvage apparaissait être un facteur protecteur d'appartenance à la trajectoire de dépression " persistante " pour les femmes uniquement. L'entrée en institution et le décès étaient plus fréquents dans les trajectoires les plus défavorables. Les trajectoires de SD étaient significativement associées aux trajectoires de consommation d'antidépresseur. Notre travail confirme l'hétérogénéité de l'évolution des symptômes dépressifs en population âgée. Il alerte sur la prévalence préoccupante de la chronicité et aide à déterminer des sujets à plus haut risque d'évolution défavorable qui pourraient faire l'objet d'actions de prévention.

La dépression majeure constitue aujourd’hui une maladie dévastatrice qui affecte jusqu’a 20% de la population mondiale et qui est classifiée comme une des causes principales des années de vie en handicap. Depuis les années ’50 et avec la serendipité des composés antidépresseurs, la physiopathologie et le traitement actuel de la dépression sont dominés par l’hypothèse monoaminergique. Malgré leur utilisation répandue encore aujourd’hui, les antidépresseurs qui ciblent le système monoaminergique sont inefficaces chez une proportion significative des patients et présentent un délai du début d’action prolongé. Dans l’optique d’approfondir l’action antidépressive, nombreuses études récentes ont démontré différents mécanismes à travers les quels ces composés restaurent la plasticité neuronale et la neurotransmission, qui sont trouvées perturbées dans les troubles de l’humeur et dans des modèles animaux de la dépression. La transmission glutamatergique, notamment le récepteur AMPA (AMPA R), et des cascades intracellulaires de signalisation ont été impliqués dans la physiopathologie de la dépression et l’action antidépressive. Au cours de cette étude, des potentiateurs AMPA R (modulateurs positives allostériques) ont montré des effets antidépresseurs dans un modèle chronique de dépression et des résultats préliminaires suggèrent un délai du début d’action précoce de ces composés. La voie de signalisation d’ERK/MAPK a été aussi étudiée, comme un intégrateur des modifications de la plasticité synaptique qui constitue le lien entre les signaux extracellulaires et la régulation de l’expression génique. On a utilisé une nouvelle classe d’inhibiteurs de la voie de signalisation d’ERK. La construction de ces molécules est basée sur la propriété particulière d’ERK à s’attacher à ses cibles à travers des domaines de liaison spécifiques. Une batterie de tests comportementaux, aigus et chroniques, ont apporté une somme de données convaincants sur l’action antidépressive de l’inhibition sélective du complexe de signalisation ERK/Elk1. L’ensemble des résultats de cette étude apportent de nouveaux éléments sur la physiopathologie de la dépression et révèlent des pistes thérapeutiques prometteuses. / Major depression is a devastating disease that affects up to 20% of world population and is classified today as a leading cause of disability-adjusted life years. Since late 50s with the serendipitous discovery of the first antidepressant agents, pathophysiology and therapeutics of depression are governed by the monoaminergic hypothesis. Monoaminergic-based treatment, although still in use today, was proven inefficient to treat a significant proportion of cases and presents a delayed onset of action. Recent research has unveiled an array of new mechanisms through which antidepressant medication helps restore neuronal plasticity and neurotransmission that is disrupted in mood disorders and in animal models of depression. Glutamatergic transmission, in particular AMPA receptor, and signal transduction cascades have been implicated both in antidepressant action and the pathophysiology of depression, as here and now regulators that mediate persistent changes. In this study, AMPA receptors positive modulators demonstrated antidepressant-like effects in a chronic model of depression and preliminary data suggest a faster onset of action than conventional antidepressants. The ERK/MAPK signaling pathway was also studied as a major integrator of synaptic plasticity modifications that links extracellular signals to gene expression regulation via its downstream molecular partners. We used a new class of inhibitors of the ERK pathway, whose design was based on the particular property of ERK to bind to its downstream targets via specific docking domains. A considerable amount of data provided evidence for an antidepressant action of selective inhibition of the ERK/Elk1 signaling complex in multiple animal models of depression. Overall, the findings of this work reveal novel, promising targets for the treatment of depression.