La dépression majeure constitue aujourd’hui une maladie dévastatrice qui affecte jusqu’a 20% de la population mondiale et qui est classifiée comme une des causes principales des années de vie en handicap. Depuis les années ’50 et avec la serendipité des composés antidépresseurs, la physiopathologie et le traitement actuel de la dépression sont dominés par l’hypothèse monoaminergique. Malgré leur utilisation répandue encore aujourd’hui, les antidépresseurs qui ciblent le système monoaminergique sont inefficaces chez une proportion significative des patients et présentent un délai du début d’action prolongé. Dans l’optique d’approfondir l’action antidépressive, nombreuses études récentes ont démontré différents mécanismes à travers les quels ces composés restaurent la plasticité neuronale et la neurotransmission, qui sont trouvées perturbées dans les troubles de l’humeur et dans des modèles animaux de la dépression. La transmission glutamatergique, notamment le récepteur AMPA (AMPA R), et des cascades intracellulaires de signalisation ont été impliqués dans la physiopathologie de la dépression et l’action antidépressive. Au cours de cette étude, des potentiateurs AMPA R (modulateurs positives allostériques) ont montré des effets antidépresseurs dans un modèle chronique de dépression et des résultats préliminaires suggèrent un délai du début d’action précoce de ces composés. La voie de signalisation d’ERK/MAPK a été aussi étudiée, comme un intégrateur des modifications de la plasticité synaptique qui constitue le lien entre les signaux extracellulaires et la régulation de l’expression génique. On a utilisé une nouvelle classe d’inhibiteurs de la voie de signalisation d’ERK. La construction de ces molécules est basée sur la propriété particulière d’ERK à s’attacher à ses cibles à travers des domaines de liaison spécifiques. Une batterie de tests comportementaux, aigus et chroniques, ont apporté une somme de données convaincants sur l’action antidépressive de l’inhibition sélective du complexe de signalisation ERK/Elk1. L’ensemble des résultats de cette étude apportent de nouveaux éléments sur la physiopathologie de la dépression et révèlent des pistes thérapeutiques prometteuses. / Major depression is a devastating disease that affects up to 20% of world population and is classified today as a leading cause of disability-adjusted life years. Since late 50s with the serendipitous discovery of the first antidepressant agents, pathophysiology and therapeutics of depression are governed by the monoaminergic hypothesis. Monoaminergic-based treatment, although still in use today, was proven inefficient to treat a significant proportion of cases and presents a delayed onset of action. Recent research has unveiled an array of new mechanisms through which antidepressant medication helps restore neuronal plasticity and neurotransmission that is disrupted in mood disorders and in animal models of depression. Glutamatergic transmission, in particular AMPA receptor, and signal transduction cascades have been implicated both in antidepressant action and the pathophysiology of depression, as here and now regulators that mediate persistent changes. In this study, AMPA receptors positive modulators demonstrated antidepressant-like effects in a chronic model of depression and preliminary data suggest a faster onset of action than conventional antidepressants. The ERK/MAPK signaling pathway was also studied as a major integrator of synaptic plasticity modifications that links extracellular signals to gene expression regulation via its downstream molecular partners. We used a new class of inhibitors of the ERK pathway, whose design was based on the particular property of ERK to bind to its downstream targets via specific docking domains. A considerable amount of data provided evidence for an antidepressant action of selective inhibition of the ERK/Elk1 signaling complex in multiple animal models of depression. Overall, the findings of this work reveal novel, promising targets for the treatment of depression.