Piper laetispicum C. DC. (Piperaceae) est une plante du milieu traditionnel chinoise particulièrement au niveau des provinces de Xiao-Chang Feng, Hu Shan-Jiao, Ye Hu-Jiao. Le Piper laetispicum C. DC (Piperaceae) est une espèce endémique montagneuse dépourvue de poils, la plante est retrouvé dans la partie sud de la Chine. En médecine traditionnelle , elle est utilisée pour soigner de nombreuses maladies par exemple, pour l'amélioration de la circulation et la réduction de la stase, la détumescence et l'aspect analgésique. La partie aérienne de Piper laetispicum (Hei Shagan en dialecte Dai) est largement utilisé chez les Dai, une des ethnies minoritaires de la Chine, pour traiter les épigastralgies et les douleurs abdominales. En effet plus d'une centaine de plantes médicinales ont été recensées dans notre groupe, mais notre attention s'est portée sur le Piper laetispicum pour ses potentielles propriétés antidépressives. Sur la base d'informations reçues auprès de praticiens, l'étude s'est portée sur l'évaluation des propriétés antidépresseurs, antinociceptifs, les effets anxiolytiques ainsi que le mécanisme d'action et l'évaluation de la toxicité préliminaire / Piper laetispicum C. DC. (Piperaceae), populary known in folk as Xiao Chan-feng, Shan Hu-jiao, Ye Hu-jiao, is an endemic climbing, glabrous plant available in the southern part of China. As a folk medicine, this plant enjoys vast uses for invigorating circulation and reducing stasis, detumescence and analgesic. Besides, the aerial part of P. laetispicum (Hei Shagan in Dai dialect) is widely used in Dai nationality, one of the 55 ethnic minorities of China, to treat epigastralgia, abdominal pain. After scanning more than 100 medicinal plants in our group, we focus on P. laetispicum because of its potential antidepressant activity. Based on this information and the folk use of P. laetispicum, the present study was designed to evaluate the antinociceptive, antidepressant and anxiolytic effects, as well as the mechanism of actions. The toxicity was studied preliminary

Le traitement de la dépression repose principalement sur la prescription d’antidépresseurs chez les personnes âgées. Au Canada, l’adéquation de la prescription d’antidépresseurs dans la population des personnes âgées est peu étudiée. En médecine générale, près de la moitié des personnes âgées ayant une dépression ne reçoivent pas une prescription appropriée d’antidépresseurs. Le but de ce mémoire était (1) : déterminer la proportion des personnes âgées qui reçoivent une prescription d’antidépresseurs selon les recommandations cliniques canadiennes et (2) identifier les facteurs liés au patient et à l’organisation des services susceptibles d’influencer la prescription adéquate d’antidépresseurs chez les personnes âgées qui consultent dans les services de médecine générale. Pour répondre à cet objectif, une étude a été réalisée à partir des données de l'enquête transversale (ESA- services) sur la santé des aînés et l'utilisation des services de santé menée auprès de 1811 personnes âgées de 65 ans et plus qui consultaient dans les services de médecine générale au Québec entre 2011-2013. Près de 20 % de ces personnes, couvertes par le régime public d’assurance médicaments de la Régie d’assurance maladie du Québec avaient une prescription d’antidépresseurs. L’échantillon de cette étude incluait des personnes ayant reçu une prescription d’antidépresseurs pendant au moins 90 jours. En fonction des recommandations cliniques canadiennes, l’adéquation de la prescription d’antidépresseurs a été mesurée à l’aide de 3 critères : la dose adéquate, la durée adéquate et le suivi médical adéquat dans la phase aigüe du traitement. Nos résultats indiquent que 44 % des personnes ont reçu une prescription adéquate d’antidépresseurs selon les 3 critères. En utilisant les régressions multivariées pour examiner les facteurs pouvant expliquer la probabilité de recevoir une prescription adéquate d’antidépresseurs en contrôlant pour l’âge, le sexe, l'état matrimonial, le revenu, la scolarité, aucune de ces variables n'était associée à la probabilité de recevoir une prescription adéquate d’antidépresseurs. Toutefois, lorsque l’on examine l’adéquation de la prescription d’antidépresseurs au niveau de chacun des critères, les résultats de notre étude ont montré que les hommes et les personnes qui vivent en milieu urbain et métropolitain sont moins susceptibles de recevoir une dose adéquate d’antidépresseurs et que la détresse psychologique modérée à sévère était associée à la probabilité d’avoir un suivi adéquat. Aucun des facteurs organisationnels n’était associé à la prescription adéquate d’antidépresseurs.

L'objectif de l’étude était d’évaluer, chez des sujets assurés par le Régime général d’assurance médicament (RGAM) du Québec et ayant un diagnostic de dépression, l’association entre la défavorisation matérielle et sociale, l’exposition à un traitement antidépresseur, et la qualité de ce traitement. Les informations proviennent des bases de données de la Régie de l'assurance maladie du Québec. 65% des 100 455 sujets ont été exposés à antidépresseur dans l'année suivant le diagnostic. Les résidents des aires géographiques les plus défavorisées matériellement étaient légèrement plus susceptibles d’être exposés à un antidépresseur que ceux des aires les moins défavorisées et inversement pour la défavorisation sociale. La défavorisation n’était pas associée aux indicateurs de qualité du traitement (antidépresseur de 1ère intention, dose, persistance et observance). Ces résultats contribueront à déterminer si l’objectif du RGAM d’offrir un accès équitable à un traitement médicamenteux de qualité indépendamment du niveau économique est atteint dans cette population. / The objective of this study was to evaluate in subjects covered by the Quebec Régime général d’assurance médicament (RGAM) with a new episode of depression, the association between material and social deprivation and the quality of antidepressant drug treatment. The information was obtained from databases of the Régie de l'assurance maladie du Québec. Among the 100 455 subjects included, 65% had at least one claim for an antidepressant in the year following the diagnosis. The most materially deprived subjects were slightly more likely to be exposed to an antidepressant than the least deprived. This association was reversed for the social deprivation. No statistically significant association was observed between the level of deprivation and quality indicators (first-line antidepressant, dose, persistence and compliance). These results will contribute to determine if the objective of RGAM to provide equal access to drug treatment regardless of the income status is achieved in this population.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La sérotonine (5-HT) joue un rôle majeur dans la modulation de nombreuses fonctions physiologiques et des déficits de la neurotransmission sérotoninergique sont associés à la dépression. Les récepteurs de type 5-HT1A sont impliqués dans la régulation de l’humeur, et le délai d’action thérapeutique d’un traitement par antidépresseur inhibiteur sélectif de la recapture de la 5-HT (ISRS) serait en relation avec leur désensibilisation qui se développe progressivement dans les neurones du raphé au cours du traitement. De fait, il a été rapporté que l’accélération de la désensibilisation des (auto)récepteurs 5-HT1A dans le raphé induit une réduction du délai d’action des antidépresseurs ISRS. Des données indirectes suggèrent que l’internalisation des récepteurs 5-HT1A pourrait être impliquée dans leur désensibilisation. L’objectif de ma thèse a été d’étudier le lien entre l’internalisation des récepteurs 5-HT1A et leur désensibilisation. A cette fin, j’ai développé des outils permettant d’étudier les mécanismes d’internalisation des récepteurs 5-HT1A dans des lignées cellulaires puis dans des neurones de raphé ou d’hippocampe en culture primaire. Nous avons produit un vecteur pour l’expression du récepteur 5-HT1A étiqueté avec un site de liaison de la bungarotoxine (BBS-5-HT1A), et le suivi de son trafic en microscopie confocale et vidéomicroscopie dans les lignées cellulaires et les neurones. Notre construction a permis de montrer que le récepteur BBS-5-HT1A est internalisé constitutivement dans la lignée LLC-PK1 et dans les neurones de raphé et d’hippocampe. Cette internalisation implique la voie clathrine-dépendante, et est suivie du recyclage de la plus grande partie du récepteur internalisé à la membrane plasmique. Enfin, nous avons également montré que, suite à un traitement chronique avec le 8-OH-DPAT, le récepteur 5-HT1A présente aussi une internalisation agoniste-dépendante spécifiquement dans les neurones sérotoninergiques du raphé. De fait, ce phénomène n’intervient ni dans les neurones non-sérotoninergiques du raphé ni dans les neurones de l’hippocampe. Ces résultats suggèrent que l’internalisation du récepteur 5-HT1A, qui est induite par sa stimulation prolongée, dépend du phénotype du neurone qui l’exprime et met en jeu des mécanismes intracellulaires spécifiques. Le parallèle entre les différences régionales (raphé versus hippocampe) de l’internalisation agoniste-dépendante du récepteur 5-HT1A et celles qui concernent sa désensibilisation fonctionnelle sous traitement ISRS au long cours laisse à penser que l’endocytose du récepteur 5-HT1A pourrait jouer un rôle majeur dans sa propre régulation et dans celle de la neurotransmission sérotoninergique centrale. / Pas de résumé en anglais

Au Québec, les problèmes de santé mentale ou d'adaptation sont fréquents chez les jeunes adultes de 18 à 30 ans. Lorsqu'ils ont recours aux services de santé publics, ces derniers privilégient la consultation auprès des médecins de famille. Cette étude tente de cerner les facteurs non médicaux intervenant dans l'option que prennent alors des médecins de famille de traiter ou non ces jeunes par antidépresseurs. Les médecins interrogés (n=12) proviennent du Centre de santé et de services sociaux (CSSS) de la Vieille-Capitale et pratiquent dans des unités de médecine familiale (UMF) et des centre locaux de services communautaires (CLSC). Le cadre d'analyse utilisé s'inspire du modèle Precede/proceed de Green et Kreuter (2005) lequel distingue trois types de facteurs : prédisposants, facilitants et de renforcement. Une méthode qualitative a été privilégiée, notamment l'entretien semi-dirigé et l'analyse de contenu. Les constats de l'étude révèlent l'existence de plusieurs facteurs ± subjectifs ¿ modulant le choix des médecins. Ainsi, leur ancienneté et leur intérêt pour la santé mentale représentent des facteurs prédisposant les médecins à adopter une attitude plus prudente envers la médicalisation des jeunes adultes. Selon eux, leur attitude plus prudente serait également attribuable à des facteurs facilitants, notamment le temps de consultation adéquat, le volume de pratique moins élevé, l'accessibilité aux conseils de leurs pairs ou à des spécialistes et la disponibilité de ressources psychosociales. En revanche, la souffrance exprimée par les jeunes adultes, la perception des idéations suicidaires, la demande de solutions ± magiques ¿ ou instantanées ainsi que la structure des politiques d'assurances privées et gouvernementales représentent parfois des facteurs de renforcement quant au choix de traiter par antidépresseurs.

Les antidépresseurs sont les traitements pharmacologiques de choix de la dépression. Pourtant devant un nombre non négligeable d’études « négatives » et l’absence d’efficacité dans les dépressions peu sévères, la question de leur utilité reste controversée. Cette controverse présuppose que l’efficacité des antidépresseurs se mesure facilement. Pourtant, comme dans toute expérience, le dispositif expérimental peut influencer le résultat mis en évidence. L’objectif de cette thèse est justement d’explorer l’incidence de la procédure expérimentale sur l'effet mesuré des pharmacothérapies antidépressives. Est-ce que leur efficacité mesurée dans les études randomisées reflète leur effectivité (dans la « vraie vie ») ? Pour répondre à cette question, nous avons conduit une méta-analyse d’un large panel d’études de méthodologies très différentes. Une méta-régression a été réalisée pour modéliser la réponse au traitement en fonction des caractéristiques des études. Elle a permis de mettre en évidence 1/ une réponse supérieure dans les essais randomisés par rapport aux études observationnelles (possiblement plus représentatives de la « vraie vie »); 2/ une variation de la réponse en fonction de la durée de l’étude, du nombre de visites de suivi, de la population de patients inclus, du type d’analyse choisie, de la possibilité d’avoir un placebo et du design en aveugle. Une revue de la littérature apporte ensuite une perspective qualitative à la question posée. L’objectif était de décrire les dispositifs expérimentaux actuellement utilisés ou envisageables dans l’évaluation des antidépresseurs. La revue de la littérature 1/ a permis de préciser les limites des études actuelles en termes de validité interne (mesure des critères de jugement, attrition, levée de l’aveugle importance de la réponse placebo) et externe (difficultés majeures de généralisations des études); 2/ conduit à proposer une évaluation multimodale des antidépresseurs dans laquelle les études observationnelles auraient toute leur place. La question de la mesure est ensuite abordée à travers des simulations. Après avoir exploré l’impact du dispositif expérimental au niveau de l’essai en soi, le phénomène est analysé à un niveau plus global. Le choix a été fait d’un raisonnement par l’absurde, sur le terrain de la « comparative effectiveness ». L’objectif était de comparer les placebos d’antidépresseurs grâce à une méta-analyse en réseau. Ces comparaisons indirectes n’ont pas permis de mettre en évidence de différence entre placebos d’antidépresseurs. Un biais de publication a pu être mis en évidence et empêche de conclure formellement sur un résultat pourtant évident. Ce résultat ouvre une discussion sur le degré de confiance que l’on peut apporter à ce que l’on considère généralement comme des preuves scientifiques de l’effectivité de nos pratiques. Nos résultats impliquent un nouvel éclairage à la controverse sur les antidépresseurs en replaçant le débat sur le terrain épistémologique. / Antidepressant drugs have become the most prescribed and used pharmacological treatment for depressive disorders. Yet, their usefulness is still being debated in view of a significant number of “negative” studies and of their lack of efficacy in mild depressive disorders. This controversy presupposes that the efficacy of antidepressants can easily be measured. However, as in any experiment, the experimental method may influence the outcome. The aim of this thesis is precisely to explore the impact of the experimental procedures on the measured effect of antidepressant therapies. Also we ask the question of whether their efficacy measured in randomized trials reflects their “effectiveness” (in a “real life” setting)? To answer these questions, we performed a meta-analysis of a large number of studies with different methodologies. A meta-regression was performed to modelize the response to the treatment according to the studies’ characteristics. It highlighted 1/ a superior response in randomized trials compared to observational studies (possibly more representative of the “real life”); 2/ a variation of the response according to the duration of the study, to the number of follow-up visits, to the type of included patients, to the type of analysis, to the use or not of a placebo and to the use or not of a blind design. A review of the literature provides a qualitative prospect to the question. The objective was to describe the experimental designs used in the assessment of antidepressants and to identify possible innovations. The review of the literature 1/ has permitted to state precisely the limits of the studies in terms of internal validity (measurement of assessment criterions, attrition, unblinding, importance of the placebo response) and external validity (major difficulties with generalization of the studies’ results); 2/ leads to offer a multimodal evaluation of antidepressants in which observational studies would have their own place. Then the issue of measurement is specifically approached, using simulations. After exploring the impact of the experimental procedure at the level of the trial itself, the phenomenon is explored at a more global level. The choice of a reductio ad absurdum on the field of comparative effectiveness was decided. The aim was to compare the placebos of different antidepressants in a network meta-analysis. Indirect comparisons did not show any difference between placebos of antidepressants but a significant publication bias was detected. It does not allow drawing any firm conclusion on a result which is still obvious. This result invites discussion as to whether the evidence that we usually rely on provides us with a reasonable degree of certainty about the nature and effectiveness of our practices. Our results entail a new light on the controversy about the efficacy of antidepressants by replacing the debate on the epistemological ground.

Les bases de données des plans d'assurance maladie permettent de reconstruire l'évolution des patients dans le système de soins sans influencer le comportement du prescripteur ou du patient. Les troubles dépressifs sont largement étudiés en population générale, ils ont cependant fait l'objet d'une attention tardive chez le sujet âgé. Malgré les singularités de la dépression chez les sujets âgés, les traitements demeurent efficaces dans cette population. L'objectif de ce travail était d'utiliser une base de données de remboursements afin de comparer la prise en charge de la dépression chez les sujets âgés de 65 ans et plus et les adultes plus jeunes. Nous avons comparé 6 316 sujets dépressifs âgés à 25 264 sujets dépressifs adultes plus jeunes, en termes d'initiation et de durée de traitement antidépresseur. Comparé à l'échantillon plus jeune, notre échantillon de sujets âgés est apparu sous-traité alors que les sujets âgés initiant un traitement semblaient mieux y adhérer. La présence de comorbidités favorisait l'initiation d'un traitement sans être associé à une durée de traitement différente. De plus, une amélioration du remboursement des médicaments dans notre population fut concomitante d'un allongement de la durée de traitement chez les sujets âgés. Ces résultats, supportés par d'autres études plus classiques, suggèrent que la déviation ? de données collectées à des fins autres que la recherche épidémiologique est une approche permettant d'étudier des cohortes de patients en conditions réelles de prescription, de décrire des groupes spécifiques de patients et de mesurer des expositions médicamenteuses ainsi que de potentiels impacts de politiques de santé.

Les troubles de l’humeur font partie des problèmes de santé majeurs dans le monde, du fait de leur forte incidence et récurrence dans la population générale, de la nuisance pour la qualité de vie des patients ainsi que la répercussion majeure sur les systèmes de santé. A ce jour, l’étiologie ainsi que les mécanismes biologiques sous-jacents les troubles de l’humeur sous encore très mal connus. Un nombre grandissant de preuves suggère qu’une interaction complexe entre les gènes et l’environnement serait a l’origine de la mise en place et évolution des épisodes dépressifs majeurs – un des troubles de l’humeur les plus répandus. Par conséquent, des régulations épigénétiques complexes, qui consistent en des mécanismes clefs par lesquels l’environnement induit des changements persistant sur l’expression des gènes (sans modifier le code génétique), joueraient un rôle prépondérant dans la pathophysiologie de la dépression. De manière plus spécifique, la répression épigénétique du gène codant pour le brain-derived neurotrophic factor (BDNF) – un facteur de croissance impliqué dans la plasticité neuronale et développement du système nerveux central – serait un mécanisme clef dans la mise en place de la dépression et autres troubles de l’humeur. Dans ce contexte, les travaux de recherche présentés dans cette thèse visent à explorer le rôle des régulations épigénétiques au niveau de la signalisation BDNF/TrkB dans la physiopathologie et traitement des troubles de l’humeur. Les résultats montrent que les régulations épigénétiques au niveau de la signalisation BDNF/TrkB sont fortement impliquées dans la mise en place et maintenance de la plasticité neuronale. De plus, les variations environnementales, particulièrement au cours du développement, sont capables d’induire une reprogrammation épigénétique stable et persistante au niveau du complexe BDNF/TrkB ainsi qu’une altération de la neuroplasticité, conduisant à une augmentation de la vulnérabilité au stress et troubles de l’humeur. De manière intéressante, la signalisation du récepteur TrkB est nécessaire pour les effets neurobiologiques et comportementaux des antidépresseurs. De ce fait, une approche pharmocologique ciblée sur le complexe BDNF/TrkB et ses régulations épigénétiques sous-jacentes apparaît comme stratégie thérapeutique prometteuse pour le traitement des troubles de l’humeur tel que la dépression. / Mood disorders are among the major health problems worldwide due to the high prevalence and recurrence in the general population, and the significant burden for individual life quality and the repercussion on healthcare systems and society. Up to date, the etiology and biological mechanisms underlying mood disorders are still poorly understood. Mounting evidences suggest that a complex interaction between genes and environment might account in the development and course of major depression i.e. one of the most prevalent affective disorders. Accordingly, complex epigenetic regulations - consisting of key mechanisms by which environmental factors induce enduring changes in gene expression without altering the DNA code - have been suspected to plays a pivotal role in the pathophysiology of depression. More specifically, epigenetic repression of the gene encoding for brain-derived neurotrophic factor (BDNF) - a small-secreted growth factor implicated in brain development and neuronal plasticity - may have a preponderant role in the onset of depression and other mood disorders. In this context, the research presented in this thesis aimed at exploring the role of BDNF signaling and its downstream epigenetic regulations in the pathophysiology and treatment of mood disorders. Our findings indicate that epigenetic regulation at BDNF/TrkB signaling is critically important in the establishment and maintenance of neuronal plasticity. Moreover, environmental variations, especially when occurring in development, are able to induce stable and enduring epigenetic reprogramming involving aberrant BDNF/TrkB signaling and impaired neuroplasticity, thereby increasing vulnerability to stress and mood disorders. Interestingly, antidepressants require TrkB to exert some of their neurochemical and behavioral effects. Hence, targeting the BDNF receptor TrkB to restore a normal epigenetic regulation and neuronal functioning appears to be a promising strategy for the treatment of mood disorders.

Les douleurs neuropathiques, caractérisées par une prévalence élevée, résultent de la compression ou lésion de nerfs. Les antidépresseurs figurent parmi les traitements de première intention de cette pathologie, toutefois des besoins médicaux restent insatisfaits par ces molécules. Mon travail de thèse s'est intéressé à la connexine 43 (Cx43) astrocytaire impliquée dans le mécanisme d'action des antidépresseurs ainsi que dans les douleurs neuropathiques. La première partie des travaux, réalisée avec des cultures d'astrocytes corticaux de souris, a permis de préciser le lien entre les antidépresseurs et la Cx43 astrocytaire. Alors que son expression s'est avérée inchangée dans notre modèle, un effet hétérogène des antidépresseurs a été observé sur le couplage intercellulaire des astrocytes. L'ensemble des molécules testées a conduit à l'inhibition de l'ouverture des hémicanaux de Cx43 étudiée dans un contexte inflammatoire, notre étude est la première à rapporter cet effet. De plus, les antidépresseurs prescrits dans les douleurs neuropathiques ont induit l'inhibition du couplage et/ou des hémicanaux. La seconde partie de mes travaux a porté sur la combinaison entre l'amitriptyline et la méfloquine. Ceci repose sur les approches combinatoires proposées par Theranexus, start-up avec qui la thèse a été réalisée. Les deux molécules ont présenté une synergie d'effet sur la réduction du couplage astrocytaire in vitro corrélée a une potentialisation de l'action anti-hyperalgésique de l'amitriptyline in vivo, chez le rat lésé au niveau du nerf sciatique. Ces résultats valident l'implication de la Cx43 astrocytaire dans la réponse antinociceptive des antidépresseurs. / Neuropathic pain, characterised by a marked prevalence, is the consequence of nerve compression or lesion. Antidepressants represent the main treatments of this disease, however, medical needs remain mostly unsatisfied by these molecules. In order to improve this therapeutical approach, my thesis work has focussed on astroglial connexin 43 (Cx43) that has recently been involved in the mechanism of action of antidepressant as well as in neuropathic pain. The first part of my work, performed in primary cultures of mouse cortical astrocytes, has allowed to reinforce the link between antidepressants and Cx43 in astrocytes. Whereas its expression was unchanged in our model, an heterogeneous effect of antidepressants was observed on the intercellular communication of astrocytes. Furthermore, all tested molecules led to the inhibition of Cx43 hemichannel activity in an inflammatory context, our study is the first to report such effect. Interestingly, antidepressants prescribed in neuropathic pain induced inhibition of coupling and/or hemichannels. The second part of my work concerned the combination between amitriptyline and mefloquine. This is based on combinatorial approaches proposed by Theranexus, a start-up partner in this project. The association of the two molecules presented a synergy on astroglial coupling reduction in vitro correlated to a potentiation of the anti-hyperalgesic effect of amitriptyline in vivo, in rats with injured sciatic nerve. These results confirm the implication of the astroglial Cx43 in the antinociceptive response to antidepressants.