La fonction cardiaque est finement régulée par des hormones de type monoamines qui constituent des régulateurs cruciaux de l’activité cardiaque (chronotropie et inotropie). Ces hormones dérivées d’acides aminés aromatiques comprenant les catécholamines et la sérotonine maintiennent l’activité du myocarde dans un cadre physiologique tout en lui permettant de s’adapter aux contraintes environnementales. Les récepteurs cellulaires des monoamines sont couplés à des voies de signalisation qui impliquent un nucléotide cyclique, l’AMPc, et modulent la contractilité des cardiomyocytes par l’intermédiaire de multiples phosphorylations des protéines régulatrices du cycle du calcium (canal calcique de type L, RyR2 ou phospholamban) par la protéine kinase A AMPc-dépendante. Lorsque les monoamines voient leurs activités dérégulées en contextes pathologiques tels que l’insuffisance cardiaque (IC) ou un lors d'un traitement antidépresseur, elles conduisent à une hyperstimulation de leurs récepteurs spécifiques. Cette dernière altère alors les voies impliquant l’AMPc et les flux calciques engendrant des évènements ectopiques proarythmogéniques nommés post-dépolarisations. Ces dysfonctions de la contractilité cellulaire et de l'homéostasie calcique peuvent être à l’origine d’arythmies tissulaires et de morts subites cardiaques. Les altérations de l’homéostasie calcique subsistent en dépit des approches thérapeutiques actuelles (!-bloquants, inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine) qui vise à freiner le remodelage myocardique post-ischémique et constituent donc une cible active de la recherche cardiovasculaire. Les Rycals, stabilisateurs pharmacologiques du RyR2, représentent une nouvelle approche visant à remédier à ces altérations. Au sein de ces travaux de recherche, nous avons axé nos études sur les deux voies monoaminergiques AMPc cardiaques majeures, les voies adrénergiques et sérotoninergiques. Un premier axe d’étude a consisté en l’évaluation des bénéfices potentiels d’un nouveau Rycal, le S44121, sur la survenue d’arythmies cellulaires et tissulaires en comparaison d’un !-bloquant de référence, le métoprolol, dans un contexte d’IC post-infarctus chez le rat. L’étude n’a cependant pas mise en évidence de bénéfices du S44121 mais a confirmé la cardioprotection exercée par le métoprolol. Un deuxième axe d’étude a évalué l’implication potentielle au niveau cardiaque de la protéine S100A10 dans la modulation de la voie du récepteur à la sérotonine de type 4 (5-HT4R) en conditions physiologiques ou en contexte d’IC. Cette étude originale a mis en avant pour la première fois dans le coeur sain un rôle de la S100A10 dans l’apparition d’une voie 5-HT4R proarythmogène lorsque son expression est induite par une neurotrophine (Brain-derived neurotrophic factor) ou un antidépresseur (imipramine). En revanche, le rôle de la S100A10 dans la modulation de la voie 5-HT4R en contexte d’IC n’a pas été déterminé de façon certaine. / Cardiac function is tightly regulated by hormones such as monoamines which are substantial modulators of cardiac activity (chronotropy and inotropy). These hormones, derived from aromatic amino acids, maintain myocardial activity in a physiological range and allow the cardiac adaptation to environmental conditions. The cellular receptors to monoamines are coupled to signaling pathways involving a cyclic nucleotide, cAMP, and modulate cardiac activity by phosphorylating several key proteins of calcium handling (L-type calcium channel, RyR2 or phospholamban) by the cAMP-dependent protein kinase A. Deregulation of monoamines in pathological conditions such as heart failure (HF) or during antidepressanttreatment leads to a hyperstimulation of their specific receptors. It therefore induces alterations of the cAMP signaling pathway and calcium handling leading to the occurrence of proarrhythmogenic ectopic cellular events known as afterdepolarizations. These dysfunctions in cellular contractility and calcium handling may cause tissue arrhythmias andeven sudden cardiac death. Calcium handling alterations leading to cardiac arrhythmias remain a clinically relevant issue despite the current therapeutical approaches (!-blockers, angiotensin-converting-enzyme inhibitors) which slow the post-ischemic myocardial remodeling and thus represent an active target in the cardiovascular research field. Rycals, RyR2 pharmacological stabilisers, are a new approach to prevent these alterations. In this work, we focused on the two major monoaminergic cAMP-dependent pathways in the heart, the adrenergic and serotoninergic pathways. In the first part of this work, we aimed to evaluate the potential benefits of a new Rycal, S44121, on cellular and tissue arrhythmias occurrence in post-myocardial infarction rat model. These effects were compared to those of the well-known !-blocker, metoprolol. This study failed to show any strong benefit of S44121 but confirmed the cardioprotection associated with the metoprolol use. In a second part of the work presented here, we aimed to evaluate the potential involvement of the S100A10 protein in the modulation of the cardiac serotonin receptor 4 pathway (5-HT4R) in physiological conditions or during HF. This original study unraveled for the first time a new role for S100A10 in the healthy heart by revealing a functional 5-HT4R pathway when S100A10 expression is induced by neurotrophins such as brain-derived neurotrophic factor or by antidepressant drugs such as imipramine. However, we failed to conclude on a direct evidence for a role of S100A10 in the modulation of the 5-HT4R pathway in the failingheart.

Dans cette thèse, nous avons étudié la relation entre le traitement par antidépresseurs, la prise du poids et le syndrome métabolique sur un échantillon de patients atteints de TDM. Les résultats cliniques ont suggéré que la prise du poids précoce due au traitement par antidépresseurs augmenterait le risque de prise du poids ultérieure et d’incidence ultérieure du syndrome métabolique. Ainsi que la relation entre l'utilisation des antidépresseurs, la réponse au traitement et la prise du poids reste complexe. Malgré l'augmentation simultanée de la consommation d'antidépresseurs et la tendance à l'obésité dans les sociétés occidentales, des cohortes prospectives supplémentaires sont nécessaires pour tester pleinement l'hypothèse traitant que la prise du poids chez les utilisateurs des antidépresseurs est un effet iatrogène. Bien que l'impact des antidépresseurs sur la morbidité cardiovasculaire ne puisse toujours pas être déterminé, les résultats du premier chapitre ont montré que l'utilisation des antidépresseurs, indépendamment de leurs classes, avait un impact sur les dérèglements métaboliques, nécessitant une attention clinique spécifique. Une étude de cohorte à long terme est nécessaire pour confirmer si l'interruption et la réinstauration du traitement par des antidépresseurs seraient liées à la fluctuation des dysrégulations du syndrome métabolique. / In this dissertation we have studied the relationship between AD treatment, weight gain and MetS on a sample of MDD patients. Clinical findings have suggested that early weight gain due to AD treatment would increase the risk of both later weight gain and later MetS incidence. The relationship between AD use, response to treatment and weight gain remain complex. Despite the simultaneous increase in AD use and obesity trends in Western societies, additional prospective cohorts are needed to fully test the hypothesis that weight gain among AD users is indeed an iatrogenic effect. Although impact of AD on cardiovascular morbidity still cannot be ascertained, the results from the first chapter showed that AD use – irrespective of the class - does impact and worsen metabolic dysregulations, which would require specific clinical attention. A long term cohort study is required to confirm whether discontinuation and re-initiation of AD treatment would be linked to fluctuation in MetS dysregulations.

Introduction : Environ 5.5% des femmes enceintes prennent des antidépresseurs. Les études sur l'exposition prénatale aux antidépresseurs rapportent l'absence d'association avec le développement cognitif de l'enfant et des résultats inconstants pour la motricité et le langage. Une limite est l'omission de contrôler pour la détresse maternelle prénatale. Objectifs : Évaluer les associations entre l'exposition aux antidépresseurs et le développement de l'enfant à deux ans en contrôlant pour la détresse psychologique prénatale. Explorer les effets indirects via les complications de naissance. Considérer les associations spécifiques au sexe. Méthodes : Étude ancillaire de l'Étude 3D. Un journal de médicaments a permis de recueillir les informations relatives aux antidépresseurs. Les symptômes dépressifs et le stress ont été évalués à l'aide de questionnaires auto-rapportés. Le développement moteur et cognitif ont été évalués avec le Bayley Scales of Infant and Toddler Development, et le développement langagier avec le MacArthur Communicative Development Inventories. Des régressions linéaires multiples ont permis d'évaluer les associations entre l'exposition et le développement. Des modèles de médiation ont été utilisés pour vérifier les effets indirects. Des termes d'interaction ont été introduits pour estimer les associations spécifiques au sexe. Résultats : 1489 dyades mère-enfant ont été incluses, parmi lesquelles 4.1% ont fait usage d'antidépresseurs. L'exposition est associée négativement avec le développement moteur (b = -0.91, IC 95% -1.73, -0.09 pour la motricité fine, b = -0.89, IC 95% -1.81, 0.02 pour la motricité globale). Aucune association n'est rapportée avec la cognition et le langage. Contrôler pour la détresse prénatale n'a que légèrement modifié ces associations. Aucun effet indirect ou différentiel selon le sexe n'a été identifié. Conclusions : Cette étude rapporte une association entre une exposition aux antidépresseurs et un développement moteur plus faible à deux ans, même après avoir contrôlé pour la détresse maternelle prénatale. La taille de l'effet demeure très petite. / Background: Approximately 5.5% of pregnant women take antidepressants. Studies on prenatal exposure to antidepressants reported no association with child cognition, and inconsistent results with motor function and language development. A limitation has been the failure to adjust for prenatal maternal distress. Objectives: Assess the associations between prenatal exposure to antidepressants and child development at two years of age, while adjusting for maternal depressive symptoms and stress during pregnancy. Explore indirect effects through birth complications and consider sex-specific associations. Methods: This is an ancillary study of the 3D Study, a prospective pregnancy and birth cohort. Data on antidepressants were collected through medication logs spanning the entire pregnancy. Depressive symptoms and stress were assessed each trimester by self-reported questionnaires. Motor and cognitive development were assessed with the Bayley Scales of Infant and Toddler Development (BSID), and language development with the MacArthur Communicative Development Inventories. Multiple linear regressions were used to assess the associations between exposure and developmental outcomes. Mediation models were used to assess indirect effects. Interaction terms were introduced to assess sex-specific associations. Results: 1489 mother-child dyads were included, of whom 4.1% reported prenatal antidepressant use. Prenatal exposure was negatively associated with motor development (b = -0.91, 95% CI -1.73, -0.09 for fine motor, b = -0.89, 95% CI -1.81, 0.02 for gross motor). There were no associations with cognitive (b = -0.53, 95% CI -1.82, 0.72) and language (b = 4.13, 95% CI -3.72, 11.89) development. Adjusting for maternal prenatal distress only slightly modify these associations. No indirect effect or differential effect according to child sex were found. Conclusions: This study supports evidence of an association between prenatal exposure to antidepressants and poorer motor development at two years of age, even after adjusting for maternal distress, but the effect size remains very small, with about one BSID point lower.

Deux cents sujets âgés de 65 ans ou plus, recrutés dans quatre unités de médecine familiale, ont évalué l'acceptabilité de trois traitements pour la dépression gériatrique : la thérapie cognitive (TC), la bibliothérapie cognitive (BC) et les médicaments antidépresseurs (MA). Les résultats démontrent que l'acceptabilité des traitements varie en fonction de la sévérité des symptômes du client auquel le traitement est destiné. La TC et la BC sont plus acceptables que les MA lorsque les symptômes sont de sévérité légère à modérée. Cependant, la TC est plus acceptable que les deux autres traitements lorsque les symptômes sont sévères. De plus, l'acceptabilité des traitements n'est pas reliée aux symptômes dépressifs de la personne qui porte ce jugement. La discussion examine les implications pratiques des résultats obtenus.

Cette étude analyse les effets conjugués de la montée du néo-libéralisme et de la consommation de psychotropes sur l’anthropologie pénale. Cette conjoncture modifie les rapports du sujet de droit à lui-même, à autrui et au social. Elle remet en cause la logique de l’imputabilité et la psychologie morale au fondement de la compréhension du sujet pénal. Dans le cadre du procès, les concepts d’intention, de volonté et de libre arbitre ne sont pas neutres. Ils n’ont pas de portée autre que celle permettant la rhétorique incriminatoire. L’intégration de la psychiatrie pour étoffer scientifiquement la scolastique pénale constitue une erreur : l’acceptation devant les tribunaux des prétentions « oraculaires » de cette discipline incertaine de la médecine relève d’une délégation massive du sens commun. En revenant sur le moment décisif de l’intrusion de la psychiatrie dans le discours juridique, cette étude identifie les stratégies par lesquelles se nouent, au fil de l’histoire, des « affinités électives » entre ces deux univers normatifs qui n’ont finalement en partage que l’absence d’une théorie du sujet responsable. Par-delà cette mésalliance, cette étude saisit, à l’occasion de la défense d’automatisme, un des rares ancrages historiques où le droit criminel réfléchit la condition neurologique de l’esprit. Cette étude épouse l’ambiguïté féconde de l’automatisme : à la fois compris comme défense, mais révélant aussi le noyau physique des processus psychiques, renversant ainsi les présupposés moraux qui fondent le discours sur la conscience en droit criminel. Cette étude rappelle le caractère fondamental du concept de désinhibition pour comprendre le néo-sujet. Elle décrit le déploiement d’une pharmaco-politique encore dissimulée sous le concept de santé mentale. Elle se conclut par l’analyse de deux procès criminels pour meurtre devant la Cour d’appel du Québec dans lesquels l’admissibilité de la défense d’automatisme a justement été posée lorsqu’il s’est agi de pondérer le caractère causal des antidépresseurs sur le comportement et l’impact de la dépression. Dans les deux cas, le recours à l’expertise psychiatrique n’a su éclairer le droit. / his study analyzes the combined effects of the rise of neo-liberalism and the use of psychotropic drugs on criminal anthropology. This conjecture alters the relationship of the subject of law to himself, to others and to society as well. It questions the logic of accountability and moral psychology at the foundation of the understanding of the criminal subject. During a trial, the concepts of free will and intention are not neutral. They have no other relevance than supporting a rhetoric allowing incrimination. The integration of psychiatry to expand scientifically criminal scholasticism is a mistake. Acceptance by the courts of the "oracles" of psychiatry is a massive delegation of common sense fraught with uncertainty. With regards to the decisive moment of the intrusion of psychiatry in legal discourse, this study identifies the strategies developped over time involving "elective affinities" between two normative realms wich have in common the absence of a theory of the responsible subject. Beyond this misalliance, this study sheds light on the defense of automatism as one of the few opportunities where criminal law ponders on the neurological conditions of the mind. This study points to the ambiguity of automatism : both as a defense and as the physical core of psychological processes, thus putting into question the assumptions at the basis of moral discourse on consciousness in criminal law. This study emphasizes the fundamental concept of disinhibition in order to understand the neo-subject. It describes the deployment of a pharmaceutical policy hidden in the concept of mental health. It concludes with an analysis of two murder trials before the Quebec Court of Appeal in wich the admissibility of the defense of automatism was questioned – particularily whith regards to the effects of antidepressants on conduct and the impact of depression on behaviour. In both cases, the use of psychiatric expertise was unable to enlighten the court.

Cette thèse a fait l'objet d'une publication: Le nouveau sujet du droit criminel : effets secondaires de la psychiatrie sur la responsabilité pénale / Christian Saint-Germain. — Montréal : Liber, [2014]. — 358 pages ; 23 cm. ISBN 9782895784654. / Cette étude analyse les effets conjugués de la montée du néo-libéralisme et de la consommation de psychotropes sur l’anthropologie pénale. Cette conjoncture modifie les rapports du sujet de droit à lui-même, à autrui et au social. Elle remet en cause la logique de l’imputabilité et la psychologie morale au fondement de la compréhension du sujet pénal. Dans le cadre du procès, les concepts d’intention, de volonté et de libre arbitre ne sont pas neutres. Ils n’ont pas de portée autre que celle permettant la rhétorique incriminatoire. L’intégration de la psychiatrie pour étoffer scientifiquement la scolastique pénale constitue une erreur : l’acceptation devant les tribunaux des prétentions « oraculaires » de cette discipline incertaine de la médecine relève d’une délégation massive du sens commun. En revenant sur le moment décisif de l’intrusion de la psychiatrie dans le discours juridique, cette étude identifie les stratégies par lesquelles se nouent, au fil de l’histoire, des « affinités électives » entre ces deux univers normatifs qui n’ont finalement en partage que l’absence d’une théorie du sujet responsable. Par-delà cette mésalliance, cette étude saisit, à l’occasion de la défense d’automatisme, un des rares ancrages historiques où le droit criminel réfléchit la condition neurologique de l’esprit. Cette étude épouse l’ambiguïté féconde de l’automatisme : à la fois compris comme défense, mais révélant aussi le noyau physique des processus psychiques, renversant ainsi les présupposés moraux qui fondent le discours sur la conscience en droit criminel. Cette étude rappelle le caractère fondamental du concept de désinhibition pour comprendre le néo-sujet. Elle décrit le déploiement d’une pharmaco-politique encore dissimulée sous le concept de santé mentale. Elle se conclut par l’analyse de deux procès criminels pour meurtre devant la Cour d’appel du Québec dans lesquels l’admissibilité de la défense d’automatisme a justement été posée lorsqu’il s’est agi de pondérer le caractère causal des antidépresseurs sur le comportement et l’impact de la dépression. Dans les deux cas, le recours à l’expertise psychiatrique n’a su éclairer le droit. / his study analyzes the combined effects of the rise of neo-liberalism and the use of psychotropic drugs on criminal anthropology. This conjecture alters the relationship of the subject of law to himself, to others and to society as well. It questions the logic of accountability and moral psychology at the foundation of the understanding of the criminal subject. During a trial, the concepts of free will and intention are not neutral. They have no other relevance than supporting a rhetoric allowing incrimination. The integration of psychiatry to expand scientifically criminal scholasticism is a mistake. Acceptance by the courts of the "oracles" of psychiatry is a massive delegation of common sense fraught with uncertainty. With regards to the decisive moment of the intrusion of psychiatry in legal discourse, this study identifies the strategies developped over time involving "elective affinities" between two normative realms wich have in common the absence of a theory of the responsible subject. Beyond this misalliance, this study sheds light on the defense of automatism as one of the few opportunities where criminal law ponders on the neurological conditions of the mind. This study points to the ambiguity of automatism : both as a defense and as the physical core of psychological processes, thus putting into question the assumptions at the basis of moral discourse on consciousness in criminal law. This study emphasizes the fundamental concept of disinhibition in order to understand the neo-subject. It describes the deployment of a pharmaceutical policy hidden in the concept of mental health. It concludes with an analysis of two murder trials before the Quebec Court of Appeal in wich the admissibility of the defense of automatism was questioned – particularily whith regards to the effects of antidepressants on conduct and the impact of depression on behaviour. In both cases, the use of psychiatric expertise was unable to enlighten the court.

Au vu de la croissance considérable de la consommation des antidépresseurs au cours des dernières décennies et de la part non négligeable de patients qui restent non traités ou mal traités, la question du bon usage ou du mésusage de ces médicaments s’impose. Les trois études présentées dans ce rapport se sont intéressées à décrire l’augmentation de la consommation des antidépresseurs et à en comprendre les mécanismes sous-jacents. L’analyse des données de vente indique que la croissance des antidépresseurs diffère entre les pays étudiés, mais qu’elle suit un schéma classique d’augmentation suivie d’une stabilisation à un certain seuil, et que les politiques de limitation des dépenses de santé ont un impact, différent selon la maturité du marché. Les travaux sur données de remboursement montrent que si l‘on peut parler de mésusage dans l’utilisation des antidépresseurs, il semble lié non pas à une prescription hors indication mais plutôt inappropriée : traitement sans diagnostic précis, prescription unique suggérant un traitement injustifié, traitement trop court en regard des recommandations internationales qui préconisent au moins 6 mois pour éviter rechutes et récidives. Les travaux que nous avons menés montrent que les bases de données peuvent constituer un outil fiable d’évaluation de la consommation (données de vente) ou d’utilisation des antidépresseurs (bases de remboursement) : utilisation simple et rapide de données de vente afin d’avoir un panorama des pratiques et utilisation plus complexe des bases de remboursement afin de mieux comprendre les pratiques. Utilisés en pratique courante, des tableaux de bord de suivi de consommation pourraient alerter les pouvoirs publics sur les dérives des consommations et permettre de mettre en place des analyses plus poussées afin de caractériser les pratiques et mieux comprendre les vecteurs de la consommation. / Considering the large increase in antidepressant use observed in the last decades, the question of good or poor usage of antidepressants is of importance. The three studies presented in this report consisted into a descriptive analysis of the increase in the use of antidepressants in different countries, and thereafter analyse the underlying mechanisms. Our analysis of sales database indicates that the increase in antidepressants volume differ from country to country, but follows a classical scheme with rapid increase until stabilisation to a certain threshold and that national policies to ensure expenditure limitations has a different impact on the volume depending on the maturity of the market. The analyses performed afterwards on US claims databases, and show that if improper use of antidepressants is a reality, it does not seem to correspond to a massive off-label use but rather to an incorrect use of antidepressants: treatment without precise diagnosis, isolated prescription which suggest undue treatment, treatment for too short periods of time with regards to international guidelines which recommend at least 6 month to avoid relapse or recurrence of the disease. The analyses we have conducted on databases can serve as a basis for the development of a reliable tool to evaluate drug consumption (sales databases) or drug use (claims databases) : simple and rapid use of sales databases to get a mapping of consumption in their environment, and more complex and time consuming use of claims database to gain an understanding of practice. Used in routine, the sales monitoring tools could play a role to alert public health services on abnormal evolution of drug consumption and allow the initiation of more refined analyses either on large claims databases or through prospective cohort of patients in order to characterise the practice and gain an understanding on the drivers of drug use.

Les bases de données des plans d’assurance maladie permettent de reconstruire l’évolution des patients dans le système de soins sans influencer le comportement du prescripteur ou du patient. Les troubles dépressifs sont largement étudiés en population générale, ils ont cependant fait l’objet d’une attention tardive chez le sujet âgé. Malgré les singularités de la dépression chez les sujets âgés, les traitements demeurent efficaces dans cette population. L’objectif de ce travail était d’utiliser une base de données de remboursements afin de comparer la prise en charge de la dépression chez les sujets âgés de 65 ans et plus et les adultes plus jeunes. Nous avons comparé 6 316 sujets dépressifs âgés à 25 264 sujets dépressifs adultes plus jeunes, en termes d’initiation et de durée de traitement antidépresseur. Comparé à l’échantillon plus jeune, notre échantillon de sujets âgés est apparu sous-traité alors que les sujets âgés initiant un traitement semblaient mieux y adhérer. La présence de comorbidités favorisait l’initiation d’un traitement sans être associé à une durée de traitement différente. De plus, une amélioration du remboursement des médicaments dans notre population fut concomitante d’un allongement de la durée de traitement chez les sujets âgés. Ces résultats, supportés par d’autres études plus classiques, suggèrent que la déviation ? de données collectées à des fins autres que la recherche épidémiologique est une approche permettant d’étudier des cohortes de patients en conditions réelles de prescription, de décrire des groupes spécifiques de patients et de mesurer des expositions médicamenteuses ainsi que de potentiels impacts de politiques de santé. / Healthcare databases allow exhaustive and strictly observational follow-up of patients in the healthcare system. Mood disorders are well described in the literature, but depressed elderly raised less concern. In this work, we have developed methods and strategies allowing the comparison of the management of depression between elderly people and their younger adult counterpart. Aging was associated with lower treatment rates and higher comorbidities. Conversely, in both age groups, the presence of comorbid condition mitigated the risk of being untreated. Besides, in any age group, having comorbid condition was not found associated with difference in persistence rate to antidepressants. Implementation of Medicare Part D was associated with substantial improvement in treatment of older adults with depression. Supported by other field studies, our results show that valuable data can be derived from healthcare databases. The full potential of this rich computerized database has yet to come.

Un tiers des patients déprimés inclus dans les essais cliniques ne répondent pas à un traitement antidépresseur. La dérégulation de l’axe HPA et la réduction de la neurogènese hippocampique sont les principaux facteurs de la résistance aux antidépresseurs. L’objectif de ce travail est de développer un modèle de résistance à l’antidépresseur lié à l’axe HPA et d’utiliser ce modèle pour comprendre les mécanismes sous-jacents. Nos résultats suggèrent qu'une mauvaise régulation de rétrocontrôle négatif de l'axe HPA au début du protocole peut être un facteur prédictif de l'échec du traitement antidépresseur dans la dépression. Notre protocole montre que l’échec de la fluoxétine à induire des effets antidépresseurs a été associé à une mauvaise aptitude des composés à stimuler la prolifération des cellules dans le gyrus denté de l'hippocampe. D'autres études sont nécessaires pour étudier la relation de causalité entre ces phénomènes. / One-third of depressed patients included in clinical trials do not respond to antidepressant treatment. Dysregulation of the HPA axis and reduced hippocampal neurogenesis are the main factors of resistance to antidepressants. The objective of this work is to develop a model of resistance to antidepressant related to the HPA axis and to use this model to understand the underlying mechanisms. Our results suggest that dysregulation of negative feedback of the HPA axis at the beginning of the protocol can be a predictor of antidepressant treatment failure in depression. Our protocol shows that the failure of fluoxetine to induce antidepressant effects was associated with poor ability of compounds to stimulate cell proliferation in the dentate gyrus of the hippocampus. Further studies are needed to investigate the causal relationship between these phenomena.

La dépression est un trouble de l’humeur qui affecte environ 15% de la population mondiale et qui peut être déclenché par de nombreux facteurs incluant le stress. De plus, un débalancement de l’axe Hypothalmo-hypophyso-surrénalien est présent chez plusieurs patients dépressifs. À l’heure actuelle, les antidépresseurs se révèlent être le moyen le plus efficace pour traiter cette maladie. Les antidépresseurs exercent leur fonction thérapeutique principalement en activant le facteur de transcription CREB via la voie de signalisation AMPc-dépendante. Cette activation résulte en une augmentation de la transcription de certains gènes impliqués dans la protection et la survie cellulaire tel que BDNF. Or CREB peut aussi être activé par la voie de signalisation du calcium. Les travaux rapportés dans cette thèse traitent de la possible implication de protéines de la voie du calcium, plus particulièrement la CaMKKα et la CaMKKβ, dans le mécanisme d’action des antidépresseurs. Dans un premier temps, nous avons clôné l’ARNm de la CaMKKβ de la souris et avons étudié la distribution de l’expression génique des CaMKKs dans le système nerveux central de la souris. Ceci nous a permis de constater qu’elles étaient exprimées fortement dans les régions impliquées dans la dépression. Dans la deuxième phase des travaux, nous avons utilisé l’approche par hybridation in situ pour étudier l’effet d’un traitement chronique aux antidépresseurs sur l’expression génique des CaMKKs. De plus, nous avons utilisé une souris transgénique possédant une dysfonction des récepteurs aux glucocorticoïdes (GR) et servant comme modèle neuroendocrine de la dépression. L’analyse des différents degrés d’expression de l’ARNm des CaMKKs et de BDNF montre que différentes régions réagissent au traitement aux antidépresseurs ou au dysfonctionnement des GR. Parmi celles-ci, le cortex préfrontal et l’hippocampe se révèlent particulièrement intéressants par leur implication dans la dépression. L’ensemble de nos résultats nous permet de proposer que la voie de signalisation du calcium soit également une cible des antidépresseurs. / Major depression is a mood disorder that affect 15% of the population and that can be caused by various factors, including stress. Hypothalamo-pituiary-adrenal axis hyperactivity is present in a majority of depressive patients. Antidepressant drugs are the best therapy that exists to treat depression. They exert their therapeutic action by activating the AMPc signaling pathway and the transcription factor CREB, which leads to an increase in the transcription of genes implicated in cell protection and surviving, like BDNF. CREB can also be activated by the calcium-signaling pathway. This thesis reports the possible implication of the CaMKKα and CaMKKβ in the mechanism of action of antidepressants. We first cloned the mRNA of the mouse CaMKKβ and described the distribution of both CaMKKs in the mouse central nervous system. They were strongly expressed in brain regions that are implicated in major depression. Next, we used in situ hybridization to study the effect of chronic antidepressant treatment on the gene expression of the CaMKKs. Moreover, we used a transgenic mouse characterized by a dysfunction of the glucocorticoid receptors (GR) as a neuroendocrine model of depression. The analysis of the different levels of expression of the CaMKKs and BDNF shows that different brain areas react to antidepressants or to GR dysfunction. For instance, prefrontal cortex and hippocampus are of particular importance due to their implication in depression. Our results suggest that the calcium siganling pathway might be a target of antidepressant drugs.