Thèse ou mémoire avec insertion d'articles. / Afin d'obtenir un ovocyte compétent au développement, une communication bidirectionnelle entre l'ovocyte et les cellules somatiques doit être maintenue à travers la folliculogenèse. Cette communication assure une progression harmonieuse de la folliculogenèse, assurant une croissance et une maturation coordonnées des ovocytes dans le microenvironnement folliculaire. Au stade précoce du développement, la déposition graduelle de la zone pellucide vient poser une barrière physique à la communication intercellulaire entre l'ovocyte et les cellules de la granulosa. Dès lors, des projections cytoplasmiques de la granulosa, les projections transzonales (PTZs) vont s'apposer sur la membrane plasmique de l'ovocyte avec des jonctions gap afin de maintenir une collaboration active entre ces deux compartiments. Il est connu qu'une dérégulation dans le développement des PTZs est associée avec une compétence développementale et un succès reproducteur réduit. Toutefois, peu est connu sur les mécanismes de formation des PTZs. Afin d'avoir une meilleure compréhension du mécanisme de formation des PTZs, un parallèle a été découvert entre la structure et le fonctionnement des PTZs avec les synapses dans le système neuronal. Dans le système neuronal, les facteurs neurotrophiques sont essentiels pour la croissance, la différenciation et la survie des neurones. Ces facteurs sont également présents au sein de l'ovaire et leur dérégulation est associée à diverses pathologies reproductives, jusqu'à l'infertilité chez la femme. Sachant la similitude entre les PTZs et les neurones, il est possible que les facteurs neurotrophiques exercent une fonction similaire dans le développement des connections intercellulaires entre l'ovocyte et les cellules somatiques. L'hypothèse de travail est que les facteurs neurotrophiques supportent les processus de la folliculogenèse et l'ovogenèse partiellement en favorisant le développement et la fonction des PTZs, ainsi supportant la communication intercellulaire au sein du follicule ovarien. Nos objectifs sont d'étudier l'addition de facteurs neurotrophiques, soit *nerve growth factor* (NGF), *brain-derived growth factor* (BDNF) et *glial cell line-derived neurotrophic factor* (GDNF), sur le développement folliculaire et la formation des PTZs. Un système de croissance folliculaire *in vitro* encapsulé est utilisé dans le but de modifier le microenvironnement du follicule ovarien préantral, en exposant ceux-ci aux différents facteurs de croissances neuronaux. Nos résultats ont démontré que les neurotrophines (NGF et BDNF) régulent l'assemblage des PTZs en augmentant leur nombre et leur extension lors du développement des follicules ovariens. GDNF détient un rôle différent, ayant seulement un effet sur l'extension des PTZs. Une interaction entre les voies de signalisations de NGF et GDNF a été explorée, mais n'a pas été démontré comme ayant une implication bénéfique au niveau de la formation des PTZs. Toutefois, cette combinaison a joué un rôle de synergie au niveau de la survie folliculaire. De même, les neurotrophines ont démontré un rôle bénéfique sur la survie. Cette étude illumine une interaction complexe entre la formation des PTZs, la prévention de l'atrésie et le développement folliculaire, étant coordonnée par les facteurs neurotrophiques. Nos travaux offrent des nouvelles perspectives sur l'implication des facteurs des facteurs intra-ovariens sur la qualité ovocytaire. / In order to obtain a competent oocyte, bidirectional communication between the oocyte and somatic cells must be maintained throughout folliculogenesis. This communication ensures a harmonious progression of folliculogenesis, guaranteeing coordinated growth and maturation of oocytes within the follicular microenvironment. In the early stages of development, the gradual deposition of the *zona pellucida* creates a physical barrier to intercellular communication between the oocyte and granulosa cells. Subsequently, cytoplasmic projections from the granulosa, known as transzonal projections (TZPs), adhere to the oocyte's plasma membrane through gap junctions to maintain active collaboration between these two compartments. It is known that dysregulation in TZP development is associated with developmental competence and reduced reproductive success. However, little is known about the mechanisms of TZP formation. To gain a better understanding of TZP formation, a parallel has been discovered between the structure and functioning of TZPs and synapses in the neuronal system. In the neuronal system, neurotrophic factors are essential for the growth, differentiation, and survival of neurons. These factors are also present in the ovary, and their dysregulation is associated with various reproductive pathologies, including infertility in women. Given the similarity between TZPs and neurons, it is possible that neurotrophic factors play a similar role in the development of intercellular connections between the oocyte and somatic cells. Our hypothesis is that neurotrophic factors partially support the processes of folliculogenesis and oogenesis by promoting the development and function of TZPs, thereby supporting intercellular communication within the ovarian follicle. Our objectives are to study the addition of neurotrophic factors, namely nerve growth factor (NGF), brainderived growth factor (BDNF), and glial cell linederived neurotrophic factor (GDNF), on follicular development and TZP formation. An encapsulated *in vitro* follicle growth system is used to modify the preantral ovarian follicle micrnvironment, exposing them to different neurotrophic growth factors. Our results have demonstrated that neurotrophins (NGF and BDNF) regulate the assembly of transzonal projections (TZPs) by increasing their number and extension during the development of ovarian follicles. GDNF plays a different role, primarily affecting the extension of TZPs. An interaction between the signaling pathways of NGF and GDNF was explored but was not demonstrated to have a beneficial implication in TZP formation. However, this combination played a synergistic role in follicular survival. Similarly, neurotrophins showed a beneficial role in survival. This study highlights a complex interaction between TZP formation, prevention of atresia, and follicular development, coordinated by neurotrophic factors. Our work provides new insights into the involvement of intraovarian factors in oocyte quality.

La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative caractérisée par des dysfonctions locomotrices causées, en grande partie, par la perte de neurones dopaminergiques de la substance noire. Les patients atteints de la maladie de Parkinson présentent un déficit en « brain-derived neurotrophic factors » (BDNF). Cette neurotrophine est nécessaire pour le développement, le maintien et la survie des neurones dopaminergiques. Nous avons utilisé la capacité naturelle des cellules souches hématopoïétiques à infiltrer les régions lésées du cerveau pour libérer ce facteur neurotrophique. Nous avons démontré que la modification des cellules de la moelle osseuse pour favoriser la production du BDNF permet d’améliorer les déficits locomoteurs des souris parkinsoniennes. De plus, la modification des cellules hématopoïétiques permet d’augmenter les niveaux de BDNF dans la substance noire, le cortex et le thalamus. La surproduction de BDNF permet également de stimuler la production de la dopamine au niveau de la substance noire. / Parkinson’s disease is a common neurodegenerative disorder characterized by locomotor dysfunctions. These motor symptoms are due to a severe loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra pars compacta. Parkinson’s patients also have a deficit in the expression of the brain-derived neurotrophic factor (BDNF). This neurotrophin plays an important role in the development, survival and neurotransmission of dopaminergic neurons. Considering that hematopoietic stem cells can infiltrate damaged brain regions, we have modified these cells to deliver the neurotrophic factor in Parkinson’s disease mouse models. We have demonstrated that modification of bone marrow cells attenuates the locomotor dysfonctions in Parkinson’s mice. In addition, overproduction of BDNF by hematopoietic cells increases BDNF levels in the substantia nigra, cortex and thalamus. Overproduction of BDNF also stimulates biosynthesis of dopamine in the substantia nigra.

Nurr1, Nur77 et Nor-1 sont des récepteurs nucléaires orphelins associés à la neurotransmission dopaminergique. L’objectif de ces travaux est d’étudier l’interaction possible des récepteurs Nurs avec le brain-derived neurotrophic factor (BDNF), un facteur de croissance primordial au cerveau, lui aussi associé à la transmission dopaminergique. Nous démontrons que la concentration de l’ARNm de BDNF est modifiée à l’hippocampe chez les souris transgéniques pour les gènes Nurr1 et Nur77. La performance de souris transgéniques au niveau des gènes Nurs est aussi analysée dans des tâches qui nécessitent l’intervention de BDNF et du système dopaminergique, soit des tests de mémoire et d’anxiété. Il en ressort que les souris Nor-1(-/-) sont plus anxieuses. Ce résultat ne semble pas associé à une modification de la concentration de l’ARNm de BDNF à l’hippocampe. Il nous est donc impossible de suggérer une association fonctionnelle des Nurs et de BDNF à l’hippocampe.

Au cours des dernières années, plusieurs questions furent soulevées par la découverte d’un système neuronal permettant la mise en correspondance des représentations visuelles et motrices d’une même action lors de l’observation d’actions. Plus particulièrement, de quelle façon ce système acquiert-il cette intrigante propriété et quelle fonction remplie-t-il? Les perspectives théoriques actuelles proposent que le développement de ce système, appelé le système des neurones miroirs (SNM), soit régulé à la fois par des facteurs génétiques et par l’apprentissage associatif afin de faciliter des processus de cognition sociale de plus haut niveau, tel que l’empathie. Notons que jusqu’à présent, aucun facteur génétique n’a pu être associé au développement et au fonctionnement de ce système. La présente thèse propose d’évaluer l’influence d’une variation génétique sur l’activité et le fonctionnement du SNM, le polymorphisme Val66Met du Facteur neurotrophique dérivé du cerveau (Brain-derived Neurotrophic Factor; BDNF). Ce facteur génétique fut notamment associé à l’apprentissage moteur et à l’adaptation visuomotrice dans certaine région du système. Les résultats de la présente thèse indiquent que le polymorphisme Val66Met du BDNF influence la réponse du SNM lors de l’observation d’actions. Cette influence serait possiblement opérée par l’action du polymorphisme sur l’apprentissage associatif, lui-même influencé par ce facteur génétique (Article 1). De plus, les résultats obtenus indiquent une association entre ce polymorphisme et l’empathie autorapportée qui ne peut être attribuable à d’autres facteurs génétiques préalablement associés à cette mesure (Article 2). Ces observations ont inspiré la proposition d’une nouvelle approche psychophysique permettant d’offrir une alternative aux méthodes actuelles visant l’étude des interactions gène-gène et gène-environnement en neuroimagerie génétique (Article 3). Les résultats présentés constituent la première démonstration empirique de l’influence d’un facteur génétique sur l’apprentissage et le fonctionnement du SNM. Bien que ce facteur génétique puisse moduler le SNM et l’empathie autorapportée, les résultats obtenus ne permettent toutefois pas de statuer sur le lien direct entre ces deux phénotypes fréquemment associés dans la littérature. Cette contribution scientifique permet l’avancée de la compréhension du système des neurones miroirs, un système ayant été grandement étudié pour son rôle dans des psychopathologies associées à des symptômes sociaux cognitifs telles que la schizophrénie. / Many questions were raised by the discovery of the mirror neuron system (MNS), a neural system involves in the transformation of visual representations of action into fined-grained changes in the motor system during action observation. Notably, how does this system acquire this property and what is its function? Contemporary perspectives propose that the MNS might be regulated both by genetics and associative learning in order to facilitate higher-order social cognitive processes, such as empathy. Although, so far, no genetic variant was directly or indirectly associated to the development or to the function of this system. This dissertation aims at determining the influence of a specific genetic variant, the polymorphism Val66Met of the Brain-derived Neurotrophic factor (BDNF), on the activity and the function of the system. This genetic variant has previously been associated to motor learning and to visuomotor adaptation in regions of the mirror system. The results indicate that the BDNF val66Met polymorphism influences the response of the MNS during action observation. More precisely, this effect might be confered throught the action of the polymorphism on visuomotor associative learning (Article 1). Moreover, the results indicate an association between this polymorphism and self-reported empathy that cannot be explained by two other genetic variants commonly associated with this measure (Article 2). These observations led to the propostion of a new psychophysical conceptualisation of the effect of genetic variants in genetic neuroimaging that could facilitate the study of the complex gene-by-gene and gene-by-environement interactions in the field (Article 3). These results represent the first empirical evidence suggesting an influence of a specific genetic variant on the activity and function of the MNS. Our results do not indicate a direct link between the MNS and self-reported empathy, but indicate independent influences of the BDNF Val66Met on both phenotypes. This scientific contribution furthers our understanding of the mirror neuron system, a system widely studied for its role in psychopathologies linked to social cognitive symptoms such as schizophrenia.

Les déficits cognitifs représentent un obstacle majeur du fonctionnement occupationnel chez les personnes en début d'évolution d'un trouble psychotique. L'étude des mécanismes épigénétiques dans les déficits cognitifs pourrait mener à une compréhension plus exhaustive du fonctionnement occupationnel. Le premier objectif est d'évaluer le rôle de la méthylation de l'ADN du gène BDNF dans la cognition. Il est prédit que plus les taux de méthylation du BDNF seront élevés, plus les performances cognitives seront faibles. Le deuxième objectif consiste à identifier un modèle explicatif du statut occupationnel à partir des taux de méthylation de l'ADN du gène BDNF et des fonctions cognitives. Il est prédit que la méthylation de l'ADN du gène BDNF et les mesures d'apprentissage seront les déterminants du statut occupationnel. Pour ce faire, 27 participants en début d'évolution d'un trouble psychotique sont recrutés. Pour le premier objectif, des corrélations de Spearman sont réalisées entre les taux de méthylation de l'ADN du gène BDNF (exon 1, promoteur IV et rs6265) et les performances cognitives issues de la MATRICS Consensus Cognitive Battery et d'une tâche évaluant la théorie de l'esprit. Concernant le premier objectif, une association en sens inverse par rapport à ce qui était attendu entre l'apprentissage visuel et le taux de méthylation de l'ADN à l'exon 1 est observée ainsi qu'une association non attendue entre la théorie de l'esprit et le taux de méthylation de l'ADN au rs6265 pour le génotype Val66Val. Pour le deuxième objectif, une régression multinomiale a permis d'établir un modèle explicatif du statut occupationnel, lequel indique que le taux de méthylation de l'ADN à l'exon 1 et la cognition globale explique 47,3% de la variance du statut occupationnel six mois plus tard. Ces résultats suggèrent un rôle possible de la méthylation de l'ADN dans la cognition et le statut occupationnel dans les troubles psychotiques.

La dépression est un trouble de l’humeur qui affecte environ 15% de la population mondiale et qui peut être déclenché par de nombreux facteurs incluant le stress. De plus, un débalancement de l’axe Hypothalmo-hypophyso-surrénalien est présent chez plusieurs patients dépressifs. À l’heure actuelle, les antidépresseurs se révèlent être le moyen le plus efficace pour traiter cette maladie. Les antidépresseurs exercent leur fonction thérapeutique principalement en activant le facteur de transcription CREB via la voie de signalisation AMPc-dépendante. Cette activation résulte en une augmentation de la transcription de certains gènes impliqués dans la protection et la survie cellulaire tel que BDNF. Or CREB peut aussi être activé par la voie de signalisation du calcium. Les travaux rapportés dans cette thèse traitent de la possible implication de protéines de la voie du calcium, plus particulièrement la CaMKKα et la CaMKKβ, dans le mécanisme d’action des antidépresseurs. Dans un premier temps, nous avons clôné l’ARNm de la CaMKKβ de la souris et avons étudié la distribution de l’expression génique des CaMKKs dans le système nerveux central de la souris. Ceci nous a permis de constater qu’elles étaient exprimées fortement dans les régions impliquées dans la dépression. Dans la deuxième phase des travaux, nous avons utilisé l’approche par hybridation in situ pour étudier l’effet d’un traitement chronique aux antidépresseurs sur l’expression génique des CaMKKs. De plus, nous avons utilisé une souris transgénique possédant une dysfonction des récepteurs aux glucocorticoïdes (GR) et servant comme modèle neuroendocrine de la dépression. L’analyse des différents degrés d’expression de l’ARNm des CaMKKs et de BDNF montre que différentes régions réagissent au traitement aux antidépresseurs ou au dysfonctionnement des GR. Parmi celles-ci, le cortex préfrontal et l’hippocampe se révèlent particulièrement intéressants par leur implication dans la dépression. L’ensemble de nos résultats nous permet de proposer que la voie de signalisation du calcium soit également une cible des antidépresseurs. / Major depression is a mood disorder that affect 15% of the population and that can be caused by various factors, including stress. Hypothalamo-pituiary-adrenal axis hyperactivity is present in a majority of depressive patients. Antidepressant drugs are the best therapy that exists to treat depression. They exert their therapeutic action by activating the AMPc signaling pathway and the transcription factor CREB, which leads to an increase in the transcription of genes implicated in cell protection and surviving, like BDNF. CREB can also be activated by the calcium-signaling pathway. This thesis reports the possible implication of the CaMKKα and CaMKKβ in the mechanism of action of antidepressants. We first cloned the mRNA of the mouse CaMKKβ and described the distribution of both CaMKKs in the mouse central nervous system. They were strongly expressed in brain regions that are implicated in major depression. Next, we used in situ hybridization to study the effect of chronic antidepressant treatment on the gene expression of the CaMKKs. Moreover, we used a transgenic mouse characterized by a dysfunction of the glucocorticoid receptors (GR) as a neuroendocrine model of depression. The analysis of the different levels of expression of the CaMKKs and BDNF shows that different brain areas react to antidepressants or to GR dysfunction. For instance, prefrontal cortex and hippocampus are of particular importance due to their implication in depression. Our results suggest that the calcium siganling pathway might be a target of antidepressant drugs.