Contexte : La dysfonction des muscles squelettiques en hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) contribue de manière significative à l'intolérance à l'effort. Cependant, les mécanismes sous-jacents restent incertains. Le syndrome métabolique (SxM) et la résistance à l'insuline (RI) sont couramment observés en HTAP. La déposition ectopique de lipides au niveau des organes cibles, une caractéristique de la RI, a été associée à une dysfonction mitochondriale, une lipotoxicité cardiaque et une altération de la fonction musculaire. Cependant, l'impact du SxM sur la fonction cardiaque et musculaire et sur l'intolérance à l'effort en HTAP demeure incertain. Objectifs : Nous cherchons à explorer les différences entre les profils métaboliques de patients atteints d'HTAP et de patients témoins ainsi qu'à déterminer si le SxM en HTAP est associé à une teneur plus élevée en lipides ectopiques au niveau du muscle squelettique, du foie et du cœur. Nous souhaitons déterminer si le SxM et ces accumulations lipidiques sont associés à une diminution de la force et l'endurance musculaire ainsi qu'une altération de la fonction cardiaque, entraînant une réduction de la capacité à l'exercice en HTAP. Méthodes : Dix-huit sujets HTAP et 12 sujets témoins ont fait l'objet d'une évaluation du profil métabolique. Le contenu lipidique cardiaque, musculaire et hépatique, le volume de tissu adipeux sous-cutané et viscéral et la fonction cardiaque ont été évalués par imagerie par résonance magnétique. L'état fonctionnel a été évalué par mesure de la force et l'endurance du quadriceps, de la pratique d'activité physique et par un test à l'effort. Enfin, une exploration du protéome plasmatique à des fins de comparaison entre les patients atteints d'HTAP avec et sans SxM a été réalisée. Résultats : Sept (39 %) patients atteints d'HTAP présentaient le SxM contre 1 (8 %) témoin (p = 0,07). Parmi les patients atteints d'HTAP, le SxM était sans surprise associé à un indice de masse corporelle, une glycémie à jeun, un taux de triglycérides et un tour de taille plus élevés ainsi qu'à la RI (tous p<0.05). Les volumes de tissu adipeux viscéral, sous-cutané et cardiaque, ainsi que la fraction de graisse hépatique et de la cuisse étaient plus élevés chez les patients atteints du SxM (tous p<0,05). Le SxM était associé à une classe fonctionnelle plus altérée, une capacité à l'effort et un niveau de pratique d'activité physique inférieurs. Contrairement à notre hypothèse, les patients avec et sans SxM présentaient une hémodynamie pulmonaire et une fonction musculaire et cardiaque comparables. Des analyses exploratoires de la protéomique ont suggéré que les voies impliquées en HTAP seraient semblables à celles observées au sein de la population générale présentant le SxM. Conclusion : Le SxM est courant chez les patients HTAP. Sa présence est associée à un état fonctionnel et une capacité à l'effort réduites qui ne s'expliquent pas pour autant par une altération de la fonction cardiaque ou musculaire. De plus, ces patients présentent des caractéristiques cliniques, d'imagerie et biochimiques similaires à celles observées chez les sujets atteints de SxM au sein de la population générale. Ces résultats suggèrent que le SxM peut représenter une comorbidité fréquente dans l'HTAP plutôt que d'être lié à des mécanismes intrinsèquement liés à la progression de l'HTAP. / Background: Skeletal muscle dysfunction in pulmonary arterial hypertension (PAH) significantly contributes to exercise intolerance. However, underlying mechanisms remain uncertain. In addition, metabolic syndrome (MetS) and insulin resistance (IR) are commonly observed in PAH. Ectopic lipid deposition in target organs, a feature of IR, has been associated with mitochondrial dysfunction, cardiac lipotoxicity and impaired skeletal muscle function in the general population. However, the impact of MetS on cardiac and skeletal muscle function and exercise intolerance in PAH remains elusive. Objectives: We aim to explore differences between metabolic profiles in patients affected by PAH and control participants as well as to document whether MetS in PAH would be associated with higher skeletal muscle, hepatic and cardiac ectopic lipid content. We also aim to determine whether ectopic lipid deposition is associated with decreased skeletal muscle strength and endurance as well as cardiac function, resulting in lower exercise capacity in PAH. Methods: Eighteen PAH and 12 controls subjects underwent comprehensive metabolic profile. Cardiac, visceral and skeletal muscle lipid content as well as cardiac function were assessed using magnetic resonance imaging. Subjects' functional status was assessed using skeletal muscle function measures, cardiopulmonary exercise testing and physical activity measurement. Finally, comparisons in blood sample proteome between PAH patients with and without MetS were explored. Results: Overall, 7 (39%) PAH patients presented MetS compared to 1 (8%) control (p=0.07). Amongst PAH patients, MetS was unsurprisingly associated with higher body mass index, fasting glucose, triglyceride levels and waist circumference together with IR (all p<0.05). Visceral, subcutaneous and cardiac adipose tissue volumes, as well as hepatic and thigh fat fraction were also increased in patients with MetS (all p<0.05). MetS was also associated with more impaired functional class, lower exercise capacity and daily life activity. Contrary to our hypothesis, however, patients with and without MetS had comparable quadriceps muscle and cardiac function and pulmonary hemodynamics. Exploratory proteomic analyzes suggested that pathways involved are consistent with those observed in MetS within the general population. Conclusion: MetS is common amongst PAH patients and is associated with poorer functional status and exercise capacity in PAH, which are not explained by impaired cardiac or skeletal muscle function. Moreover, these patients display clinical, imaging and biochemical features similar to those observed in subjects with MetS within the general population. These findings suggest that MetS may represent a frequent comorbidity in PAH rather than being related to mechanisms intrinsically related to PAH progression.

La fibrillation auriculaire (FA) est une pathologie très répandue qui affectera au sein de la population occidentale, une personne sur quatre au cours de sa vie. À partir d'extraits d'appendices auriculaires chez des patients, nous avons mesuré les niveaux d'expression de gènes et des protéines de communication intercellulaire des connexines (Cx) 40 et 43 et de marqueurs inflammatoires (TNF-a, 1TL-Ip\ IL-6, IL-8 et le Nf-icb) par PCR en temps réel, par immunobuvardage de type Western et par immunoessai de type sandwich à l'aide d'un système Bio-Plex®. Les résultats quantitatifs ont été confrontés aux données cliniques afin d'identifier des corrélations entre les résultats et certaines conditions pathologiques comme le syndrome métabolique (SM), le diabète de type II (DU) et la FA post-opératoire (FAPO). Notre étude n'a pas démontré de relation entre la FAPO et l'expression des marqueurs inflammatoires et des protéines de communication intercellulaire. Une sous-expression de la Cx40 chez les individus atteints de SM et de DU et une surexpression de IL-1P chez le groupe de DU ont été observées. La FAPO est une pathologie complexe qui émerge d'une combinaison de variables physiologiques mais aussi opératoires souvent imprévisibles.

Le syndrome métabolique (SM) augmente le risque de diabète et de maladies cardiovasculaires. Les composantes de cet état sont l’obésité, l’hypertension, le profil lipidique, la résistance à l’insuline, l’inflammation et l’atteinte hépatique. L’accumulation excessive de la masse grasse, surtout abdominale, entraîne une inflammation systémique de faible niveau. En effet, le tissu adipeux secrète des adipokines (leptine, visfatine, IL-6 et TNF-a) qui sont impliquées dans l’inflammation. Notre but a été d’étudier : 1) les associations de l’évolution de 5 ans de l’indice de masse corporelle (IMC) et de la leptine circulante avec les facteurs du SM et 2) l’expression de certaines adipokines dans les lymphocytes. Pour ces études, la cohorte STANISLAS a été un outil parfait (recueil des données sur les facteurs du SM, bio-banques : lymphocytes, sérum, plasma, ADN). L’étude longitudinale a démontré que certains de facteurs du SM évoluent ensemble au fil du temps et que ces groupes de facteurs sont liés à l’IMC en fonction du sexe. Ensuite, nous avons constaté des associations de la leptine avec des facteurs de risque du SM, différentes en fonction du sexe, indépendamment de la masse grasse. Enfin, nous avons détecté l’ARNm de nos adipokines et sa quantification a démontré des associations de la visfatine avec l’IMC et l’expression du TNF-a, et de la leptine avec la pression artérielle. L’ensemble de nos résultats souligne le rôle-médiateur de la leptine et l’impact du sexe sur les actions de cette hormone et ouvre de nouvelles perspectives pour étudier les adipokines dans le contexte de l’inflammation, en proposant un modèle d’étude : les lymphocytes. / The metabolic syndrome (MS) raises the risk for developing diabetes and cardiovascular disease. The components of this state are obesity, hypertension, disturbed lipid profile, insulin resistance, inflammation and hepatic steatosis. The excessive accumulation of fat mass, particularly in the abdomen, leads to low-grade systemic inflammation. Indeed, the adipose tissue produces adipokines such as leptin, visfatin, IL-6 and TNF-a that are implicated in the inflammatory processes. Our goal was to study: 1) the associations between 5 year-changes of the body mass index (BMI) and circulating leptin concentrations with the factors of the MS and 2) the expression of some adipokines in the lymphocytes. The STANISLAS cohort has enabled us to fulfil our research work (collection of a great number of data concerning MS factors, bio-banks: lymphocytes, serum, plasma, DNA). The longitudinal study on BMI changes and the factors associated with MS has shown that some of these factors evolve together (clusters) and that these groups of factors are associated with BMI changes in a sex dependent manner. We described also, associations of circulating leptin with MS factors, dependent to sex and independently of fat mass. Finally, we were able to detect and quantify mRNA of adipokines in lymphocytes. The quantification of the mRNA has shown associations of visfatin with BMI and gene expression of TNF-a and of leptin with blood pressure. The results obtained by this research work underline the mediating role of leptin and the impact of sex on the actions of this hormone and offers new perspectives for studying adipokines in the context of inflammation, by proposing a new model: PBMCs.

Objectif : Évaluer l’association entre l’activité estimée du stéaryle-CoA désaturase (SCD) et le syndrome métabolique (MetS) chez une population adulte de la Polynésie française. Méthode : Étude transversale (2006-2007) de 178 adultes vivants en zone urbaine (Papeete, île de Tahiti, archipel de la Société) et rurale (Tubuai, île de Tubuai, archipel des Australes). L’activité estimée de la SCD a été calculée par le ratio produit/précurseur d’acides gras mesurés dans la membrane des érythrocytes (SCD = C16:1n-7/C16:0). Le MetS a été défini selon les critères du NIH (National Institutes of Health, États-Unis). L’analyse de covariance a été utilisée pour comparer la composition en acide gras sanguin et l’activité estimée de la SCD selon la présence de MetS et de différents critères du MetS. La régression logistique multiple a été utilisée afin d’évaluer l’association entre l’activité estimée de la SCD en quartiles et le risque de MetS. Résultats : La prévalence de surpoids était de 87 % (dont 59 % d’obèses) et celle du MetS de 32 %. Les niveaux du précurseur du C16:1n-7, l’acide palmitoléique (C16:0), entre les participants avec et sans MetS étaient similaires. Le niveau d’activité estimée de la SCD était plus élevé chez les participants avec MetS, plus particulièrement chez ceux avec une hypertriglycéridémie. Une activité estimée de la SCD plus élevée était associée positivement à un risque plus élevé de MetS (Ptendance=0,04). Conclusion : Les résultats de notre étude suggèrent qu’une augmentation de l’activité estimée de la SCD est associée positivement au risque de MetS chez la population adulte de la Polynésie française. Une étude longitudinale serait requise afin de confirmer cette association. / Objective: To evaluate the association between estimated activity of stearoyl-CoA desaturase (SCD) and metabolic syndrome (MetS) in an adult population of French Polynesia. Method: A cross-sectional study (2006-2007) of 178 adults living in urban (Papeete, Tahiti, Society Archipelago) and rural areas (Tubuai, Island of Tubuai, Austral’s archipelago). We calculated the ratio of product/precursor of erythrocyte fatty acids to estimate the activity of desaturase (SCD = C16:1n-7/C16:0). MetS was defined according to the criteria of the U.S. NIH (National Institutes of Health). The covariance analysis was used to compare the blood fatty acid composition and the estimated activity of SCD based on the presence of MetS and different criteria of MetS. Multiple logistic regression was used to assess the association between estimated SCD activity in quartiles and MetS. Results: Prevalence of overweight was 87% (with 59% obese) and that of MetS 32%. The level of C16:1n-7 precursor, palmitic acid (C16:0), was similar between subject with and without MetS. The estimated SCD activity was higher in participants with MetS, especially those with hypertriglyceridemia. A higher estimated activity of SCD was positively associated with MetS risk of (Ptrend =0.04). Conclusion: The results of our study suggest that the estimated SCD activity is positively associated with risk of MetS in the adult population of French Polynesia. A longitudinal study would be required to confirm this association.

La mise en évidence de l'association entre désordres métaboliques et état dysbiotique remet aujourd'hui en cause la définition et les modes de traitement traditionnels du syndrome métabolique. Or, la composition et l'activité du microbiote intestinal étant grandement déterminées par l'alimentation, les aliments riches en fibres et composés phytochimiques, réputés pour leur action prébiotique, représentent un levier majeur pour traiter les désordres métaboliques et en prévenir le développement. La consommation de framboises a démontré des effets positifs sur les désordres métaboliques, associés dans certaines études à la modulation du microbiote intestinal. En outre, la variabilité interindividuelle constitue un obstacle majeur à l'identification des effets des interventions nutritionnelles et des mécanismes qui les sous-tendent. Ce projet avait pour objectif principal d'évaluer l'impact de la consommation de framboises sur les paramètres du syndrome métabolique, en recourant notamment à des outils omiques pour circonscrire avec davantage de précision ces effets selon les individus. Dans le cadre d'un essai randomisé contrôlé à deux bras parallèles, 28 participants présentant des désordres métaboliques consommèrent 280 g de framboises par jour pendant 8 semaines, tandis que 28 autres maintinrent leur diète habituelle. L'intervention n'a pas démontré d'effet majeur sur les paramètres du syndrome métabolique. Néanmoins, l'application d'une méthode de discrimination fondée sur la variation du transcriptome sanguin a permis d'identifier des sujets « répondeurs » et « non-répondeurs », qui se distinguaient notamment par des signatures microbiennes différentes en amont de l'intervention. Une étude exploratoire a également été menée sur une dimension spécifique de la réponse à l'intervention : les sujets ont été stratifiés en fonction de la variation de leur taux plasmatique d'oxyde de triméthylamine en réponse à la consommation de framboises et leurs signatures microbiennes ont été analysées. Il s'ensuit que les outils omiques, de par la visibilité des processus moléculaires qu'ils offrent, constituent un atout majeur dans la mise en œuvre de telles études d'intervention nutritionnelles, en facilitant la mise en évidence de leurs effets en dépit de la variabilité interindividuelle. / The discovery of the relationship between metabolic disorders and dysbiotic state calls into question both definition and treatment of the metabolic syndrome. However, since the composition and activity of the intestinal microbiota are largely determined by diet, foods rich in fibre and phytochemicals, known for their prebiotic action, represent a major lever for treating metabolic disorders and preventing their development. The consumption of raspberries has been associated with positive effects on metabolic disorders, associated in some studies with the modulation of the intestinal microbiota. In addition, inter-individual variability is a major obstacle in identifying the effects of nutritional interventions and the mechanisms underlying them. The main objective of this project was to assess the impact of raspberry consumption on the parameters of metabolic syndrome, in particular by using omics technologies to define these effects more precisely according to the individuals. In a two-arm parallel-group, randomized, controlled trial, 29 participants with metabolic disorders consumed 280 g of raspberries daily for 8 weeks, while 30 others maintained their usual diet. The intervention did not demonstrate major effects on metabolic syndrome parameters. Nevertheless, the application of a discrimination method based on the variation of whole blood transcriptome allowed to identify "responders" and "non-responders", whose microbial signatures prior to the intervention differed. An exploratory study was also conducted on a specific dimension of response to the intervention: subjects were stratified according to their changes in plasma trimethylamine N-oxide level in response to raspberry consumption and their microbial signatures were analysed. It follows that omics tools, through the visibility they offer on the molecular processes, constitute a major asset in the implementation of such nutritional intervention studies, by facilitating the highlighting of their effects despite inter-individual variability.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Nous avons évalué les déterminants nutritionnels et génétiques du métabolisme de l’homocystéine en fonction des associations avec des pathologies prévalentes, en Afrique de l’Ouest. Nous avons montré qu’il existe une traduction phénotypique du polymorphisme MTHFR 677C>T sur l’homocystéinémie en rapport avec la prévalence de la carence en folates. Le statut en folates est associé avec la fréquence allélique MTHFR 677T, en comparant des populations de différents continents. Nous avons trouvé une association favorable de cet allèle avec l’hépatite virale B en Afrique. Nous avons remarqué également que le polymorphisme TCN 776C>G n’a pas d’influence sur l’homocystéinémie. Par contre la comparaison des populations migrantes et autochtones pour le polymorphisme TCN 776C>G fait ressortir une pression sélective par rapport au paludisme. De plus TCN776C>G est le seul déterminant génétique du métabolisme des monocarbones associé à la gravité de la maladie, en période d’accès palustre. L’association des déterminants de l’homocystéine avec les marqueurs clinico-biologiques du syndrome métabolique est surtout observée chez les femmes en Afrique et porte essentiellement sur les marqueurs du transport lipidique, dont ApoA et HDL. / In this work we had analysed nutritional and genetics determinants involved in homocysteine metabolism according to geographical areas, environment-gene interactions and their association with the most prevalent diseases in West Africa, viral B hepatitis, malaria and metabolic syndrome linked to obesity. We had shown that MTHFR 677C>T polymorphism had a dramatic influence on homocysteinemia, in relation with folates deficit. Folates status was associated with MTHFR 677T allelic frecuency, when comparing populations worldwide. There was not migrational influence, when African populations were compared with those from North America. We had found an association between T allele and favourable evolution of viral B hepatitis in Africa. In the other hand, we observed no influence of TCN776C>G on homocysteinemia. When comparing TCN 776C>G polymorphism in migrant and autochthonous populations, our results suggested a selection pressure related to malaria. This polymorphism was associated with the severe form of malaria fever. Influence of homocysteine determinants on clinical and biological markers of metabolic syndrome in Africa was preferably observed in women, with a significant association with ApoA and HDL.

Le diabète gestationnel (DG) engendre des conséquences graves à long terme pour la mère et l'enfant à naître : la mère est à très haut risque de développer un diabète de type 2 (DT2) tandis que les enfants sont porteurs de facteurs de risque de maladies cardiométaboliques dès l'âge de 7-10 ans. Ces observations chez les enfants du DG soutendent deux paradoxes. D'une part ces études étaient faites sur des cohortes d'enfants et ne pouvaient donc pas controler pour le bagage génétique familial et l'obésité de la mère. D'autre part, seuls les facteurs de risque classiques étaient pris en compte, les marqueurs de l'inflammation et de la coagulation n'ont jamais été évalués dans une population pédiatrique. Trois causes majeures sont retenues pour expliquer la précocité de l'apparition de ces facteurs de risque : les antécédents familiaux de diabète, l'obésité de la mère et le DG lui-même. Nos objectifs sont doubles : évaluer si le DG est un facteur de risque indépendant du syndrome métabolique (SM) et évaluer si les marqueurs biochimiques reconnus des maladies cardiométaboliques sont présents dès l'âge de 4 à 12 ans (avant la puberté) chez les enfants du DG. Nous voulons aussi vérifier si la présence en postpartum d'une intolérance aux hydrates de carbones ou d'un diabète chez la mère influence les résultats chez les enfants. Pour limiter l'effet des facteurs confondants (obésité et antécédents familiaux de DT2 de la mère), nous avons choisi de comparer dans la même fratrie les enfants nés d'une grossesse avec et sans DG. Au moment d'écrire ce mémoire, 13 enfants (garçons ou filles, dont 2 jumelles) caucasiens, impubères, âgés de 4 à 12 ans, nés d'une grossesse avec DG ont été comparés à leurs 12 frères ou soeurs né(e) d'une grossesse sans DG. Chez ces enfants, on a pris les mesures du tour de taille, le poids corporelle, l'IMC, l'âge et la tension arterielle. Pour évaluer les facteur de risque de maladies cardiométaboliques, nous avons mésuré, à jeun, la glycémie, l'insulinémie, le bilan lipidique, la pro-insuline, le peptide-C et aussi les marqueurs plus spécifiques de l'inflammation et de la coagulation, tels que : adiponectine (totale et de haut poids moléculaire), leptine, MCP-1, activité du PAI-1, RBP4, CRP et TNF-a. Une hyperglycémie orale provoquée (HGOP) a été faite après les prélèvements à jeun. Pour l'instant, les résultats de cette étude ne montrent pas que les enfants nés suite à une grossesse avec DG sont plus à risque que leurs frères ou soeurs nés d'une grossesse sans DG. Une étude plus large, pour laquelle nos résultats vaudront pour des résultats préliminaires de faisabilité, permettra de déterminer si l'exposition in utero au DG peut déclencher les anomalies métaboliques qui sont des prédicteurs du SM et du DT2. [symboles non conformes]

En statistiques, l'analyse en composantes principales (ACP) est une technique couramment utilisée afin de détecter la présence de processus gérant une base de données, c'est-à-dire des principaux axes de variation des données. Toutefois, on se contente trop souvent d'exécuter l'algorithme et d'interpréter directement les résultats sans analyses postérieures concernant la stabilité ou la généralisation des résultats. Pourtant, comme toute mesure statistique prélevée sur un échantillon, l'ACP peut présenter des résultats spécifiques à l'échantillon et difficilement rendre compte de la population étudiée. Il est donc important de développer des analyses complémentaires nous permettant d'évaluer la stabilité des résultats de l'ACP et de déterminer si, oui ou non, les résultats tirés de l'échantillon sont dignes de confiance. On construira et mettra cette nouvelle routine à l'épreuve en étudiant deux sujets distincts tant par leur nature que par leur complexité. On étudie en un premier temps le syndrome métabolique, syndrome considéré comme un facteur important dans le développement du diabète et des maladies cardiovasculaires. Ensuite, on étudie un phénomène beaucoup plus complexe et surtout moins bien défini que le syndrome métabolique, le processus physiologique du vieillissement.

Le syndrome métabolique est un amalgame de facteurs de risque cardiovasculaire souvent associés à un déséquilibre du profil lipidique incluant une hypertriglycéridémie (hyperTG) et une hyperapobêtalipoprotéinémie (hyperapoB). Plusieurs données pointent les mutations indépendantes dans les gènes de la lipoprotéine lipase (LPL) et de l'apolipoprotéine E (apoE) pour expliquer les anomalies des concentrations plasmatiques des triglycérides ou de l'apolipoprotéine B (apoB). La contribution combinée de ces mutations a cependant été très peu explorée jusqu'à maintenant. Les hypothèses du présent projet partent de la prémisse que ces génotypes pourraient avoir un effet combiné athérogène sur le phénotype du syndrome métabolique et ainsi aggraver le risque cardiovasculaire. Le but du présent travail était donc de mieux comprendre l'influence des génotypes combinés de la LPL et de l'apoE sur l'expression de l'hyperTG et de l'hyperapoB puisque ces deux phénotypes sont intimement liés au syndrome métabolique et donc au risque de développer des maladies cardiovasculaires. Nos résultats ont permis de montrer que le génotype combiné LPL/apoE influence de façon significative le risque d'exprimer le phénotype hyperTG/hyperapoB et ce, plus particulièrement lorsque l'allèle e4 est présent. Par conséquent, en raison de l'implication du phenotype hyperTG/hyperapoB sur le risque cardiovasculaire et des complications associées à l'expression du syndrome métabolique, l'identification de mutations fréquentes comme celles-ci peut être utile et pourrait se traduire en avenues prometteuses pour le développement de nouveaux outils thérapeutiques ou de stratégies préventives.