L'obésité est une maladie complexe dont la prévalence est en constante augmentation à travers le monde. A l'instar de nombreux médicaments qui ont pour origine des molécules végétales, de nouveaux principes actifs ont été recherchés dans les plantes. Parmi eux, les phytoecdystéroïdes, notamment la 20-hydroxyecdysone présente dans le quinoa, ont montré des effets pharmacologiques bénéfiques, et seraient donc des candidats potentiellement efficaces contre l'obésité. L'objectif de cette thèse est de mettre en évidence les propriétés d'un extrait de quinoa enrichi en 20-hydroxyecdysone sur le surpoids et l'obésité et d'en caractériser les effets.Dans un premier temps, un apport alimentaire d'extrait de quinoa enrichi en 20-hydroxyecdysone chez la souris soumise à un régime hyperlipidique a permis de limiter le développement du tissu adipeux, sans modifier la prise alimentaire. Dans le tissu adipeux, ces effets ont été associés à une diminution de la quantité de transcrits de gènes impliqués dans le stockage lipidique et l'inflammation. L'analyse du bilan énergétique a mis en évidence un effet de l'extrait de quinoa sur l'augmentation de la dépense énergétique liée à une augmentation de l'oxydation des glucides, ainsi que sur la diminution de l'absorption intestinale des lipides. Ensuite, chez le sujet en surpoids ou obèse, l'extrait de quinoa a montré une tendance à la prévention de la reprise de poids et de masse adipeuse suite à une restriction énergétique. Cet effet s'est accompagné d'un maintien de l'amélioration de l'insulino-sensibilité. Enfin, des mesures de biodisponibilité de la 20-hydroxyecdysone chez la souris ont permis de quantifier sa teneur circulante et de suivre l'apparition de certains de ses métabolites dont le rôle reste à identifier. Ces résultats montrent un bénéfice potentiel de l'extrait de quinoa et de son principe actif, la 20-hydroxyecdysone, sur la stabilisation du poids et de la masse adipeuse suite à une réduction pondérale. D'autres études seront nécessaires afin de poursuivre la caractérisation de ces effets. / Obesity is a complex disease which is dramatically increasing worldwide. Following the example of many drugs that were developed from plants molecules, new natural active principles are currently being evaluated in order to prevent or to treat metabolic disorders. Among them, phytoecdysteroids, and mainly 20-hydroxyecdysone present in quinoa, have displayed beneficial pharmacological effects. Thus, they would be potentially active candidates against obesity. The objective of this thesis is to highlight the properties of a quinoa extract enriched in 20-hydroxyecdysone on overweight and obesity and to characterize their effects.First, the ingestion of 20-hydroxyecdysone enriched quinoa extract by mice fed a high-fat diet limited adipose tissue development, without modifying food intake. In adipose tissue, these effects were associated with a reduction of the amount of transcripts of genes involved in lipid storage and inflammation. Energy balance analyses showed that quinoa extract increased energy expenditure via an increase in glucose oxidation and diminished lipid intestinal absorption. Then, in overweight and obese subjects, quinoa extract displayed a tendency to prevent weight and fat mass regain after energy restriction. This effect was accompanied by the maintenance of insulin sensitivity improvement. Lastly, 20-hydroxyecdysone bioavailability measurements in mice allowed its plasma level quantification and the identification of metabolites whose role is still to be identified. These results show a potential benefit of the quinoa extract and its active principle, 20-hydroxyecdysone, on weight and adipose mass stabilization following weight loss. More studies are required to characterize further these effects.

Les maladies cardiovasculaires (MCV) sont des affections immuno-inflammatoires chroniques qui sont liées à de nombreux facteurs de risque. Les défensines et les cathélicidines sont des peptides antimicrobiens considérés comme des effecteurs clés de l'immunité innée, mais aussi des réponses inflammatoires. Il a été postulé que ces peptides sont impliqués dans le développement de l'athérosclérose. Afin de vérifier cette hypothèse, nous avons étudié l'expression des gènes de la cathélicidine LL-37 et des défensines-a DEFA1-3 dans les cellules mononuclées du sang périphérique (PBMCs) dans la cohorte Stanislas. Nous avons démontré que l'expression des ARNm de ces gènes est significativement corrélée avec les indicateurs de risque des MCV, à savoir l'obésité, la pression artérielle, les taux circulants des triglycérides et du glucose, l'hypo-HDL-C et les leucocytes. De plus, des taux élevés des ARNm de ces gènes sont associés au syndrome métabolique. Nous avons aussi démontré que l'expression des gènes des DEFA1-3 et de LL-37 est corrélée avec celle du récepteur chimio-attractant FPR et que le génotype TT du polymorphisme FPR1 c.32C>T est associé à une diminution des taux circulants de la E-sélectine, suggérant que ces peptides pourraient agir via FPR et que le polymorphisme c.32C>T affecte la fonction endothéliale. Enfin, nos études in vitro ont montré que l'expression des gènes des DEFA1-3 et de CRAMP, cathélicidine de la souris, est modulée par le glucose et l'insuline, respectivement dans les neutrophiles HL-60 et les adipocytes 3T3-L1. L'ensemble de ces études suggère que les DEFA1-3 et LL-37 pourraient constituer un lien entre le système immunitaire inné et le risque des MCV et du syndrome métabolique. / Multiple risk factors for atherosclerosis and cardiovascular diseases (CVD) act in a synergistic way through inflammatory pathways. Most of CVD risk factors stimulate the release of inflammatory mediators. Defensins and cathelicidins are antimicrobial peptides (AMPs) produced mainly by inflammatory cells. Beside their role in host defense, AMPs are also considered as effectors of inflammatory responses. They have been suggested to play a role in atherosclerosis. To verify this hypothesis, we studied a-defensins DEFA1-3 and cathelicidin LL-37 in a sample of the STANISLAS cohort. We demonstrated that mRNA levels of LL-37 and DEFA1-3 genes in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) of studied subjects are significantly correlated with indicators of obesity, blood pressure, circulating triglycerides and fasting glucose levels, hypo-HDL-C, and leukocytes counts suggesting a role of these genes in CVD. Further analysis revealed that high expression of these genes might be associated with metabolic syndrome. We also showed that expression of LL-37 and DEFA1-3 genes was positively associated with that of FPR receptor gene and that the TT genotype of FPR1 c.32C>T/I11T polymorphism was significantly associated with decreased levels of soluble E-selectin suggesting that these peptides may act through this receptor and such a polymorphism may has an impact on endothelial cells function. In an in vitro model, we found that glucose and insulin modulate the expression of DEFA1-3 and CRAMP cathelicidin genes in human HL-60 neutrophils and mouse 3T3-L1 adipocytes cell lines, respectively. Together, our studies demonstrated that DEFA1-3 and LL-37 could be a potential link between innate immunity and CVD and metabolic syndrome.

Le Syndrome métabolique (SMet) traduit le développement de désordres glucidiques et lipidiques résultant d’une balance énergétique positive. Par ses caractéristiques, le SMet est un facteur de risque de développer un diabète de type 2 qui se caractérise dans ses formes pathologiques par des altérations vasculaires, en particulier au niveau de la rétine, créant ainsi une rétinopathie diabétique (RD). Fortement vascularisée et bien que présentant une barrière hémato-rétinienne qui limite l’entrée de composés sanguins, la rétine subit les variations métaboliques. Les conséquences du SMet dans la rétine sont peu étudiées, alors même qu’une prise en charge précoce pourrait diminuer leur importance. A cet égard, une alimentation à la fois riche en acides gras polyinsaturés (AGPI) à longue chaîne de type oméga 3, comme l’acide docosahexaénoïque (DHA) et l’acide eicosapentaénoïque (EPA) et pauvre en oméga 6 participerait à la prévention de l’insulinorésistance, une composante du SMet, et serait protectrice vis-à-vis des premiers stades de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) et du vieillissement de la rétine. La biodisponibilité des AGPI oméga 3 dans la rétine, est un paramètre à prendre en compte pour bénéficier de leurs effets protecteurs. Pourtant, ces données, selon la source de provenance des AGPI, sont peu accessibles et méritent d’être étudiées. Nous voulions d’abord évaluer l’effet d’un régime diabétogène sur le métabolisme glucidique et lipidique chez le rat pour, de manière concomitante, en étudier les conséquences fonctionnelles et structurales sur la rétine. Notre second objectif était de comparer l’intégration de plusieurs formulations à base de phospholipides ou triglycérides, portant EPA ou DHA, dans la rétine.Ainsi, des rats Brown Norway ont été nourris avec un régime composé de 60% de fructose et 10% de lipides saturés (HFHF). L’étude du métabolisme glucidique a révélé une hyperglycémie à jeun, une intolérance au glucose et une résistance à l’insuline dès 8 jours de régime. D’autre part, nos analyses n’ont pas révélé de dyslipidémie. Ainsi, compte tenu de la résistance de ces rats à développer de manière précoce des altérations d’un mécanisme clé du syndrome métabolique comme la dyslipidémie, nous avons réalisé une étude comparative entre rats Brown Norway (BN) et Wistar (W) soumis au régime HFHF. Cette étude a révélé que les rats W étaient plus sensibles aux dérégulations lipidiques. Toutefois, les rats W n’ont pas développé d’insulinorésistance, et présentaient une hyperglycémie à jeun plus tardive que les rats BN. En complément de ces données, les analyses fonctionnelles de la rétine des rats BN par électrorétinographie ont révélé une diminution de sensibilité des photorécepteurs de type cône, après 4 semaines de régime HFHF. De plis, nos résultats indiquent que le régime HFHF constitue un terrain favorable au développement néovasculaire dans la rétine, avec une exacerbation de l’activation des cellules de Müller.Dans l’objectif d’optimiser la forme d’apport en acides gras à effets protecteurs de la rétine, nous souhaitions comparer l’intégration du DHA dans la rétine apporté par différentes sources de lipides intégrées dans l’alimentation de rats Wistar. L’apport consistait principalement en EPA ou en DHA, soit sous forme de phospholipides, soit sous forme de triglycérides. Nos données mettent principalement en évidence un enrichissement de la couche des photorécepteurs dans une zone à proximité du nerf optique, ceci quelle que soit la formule lipidique considérée. Nos données quantitatives révèlent quant à elles une meilleure intégration du DHA, estérifié sur les phosphatidylcholines de la rétine lorsque l’EPA est apporté sous forme de phospholipides, et que le DHA est apporté par les phospholipides ou les triglycérides. L’ensemble des régimes permettent d’augmenter la teneur en AGPI à très longue chaîne dans la rétine. / Metabolic syndrome (MetS) results from carbohydrate and lipid disorders that originate from misbalanced energy metabolism. MetS is a risk factor for type 2 diabetes that, in pathophysiological conditions, is characterized by vascular alterations, particularly in the retina, creating the diabetic retinopathy (DR). Despite it presents a barrier limiting the input of blood factors, the retina is under metabolic variations. The consequences of MetS in the retina have not been characterized. MetS would be responsible for the inflammation and microvascular alterations in the retina and could participate to the development of age-related macular degeneration (AMD). A diet rich in omega-3 long chain polyunsaturated fatty acids (LC-PUFA) i.e. docosahexaenoic acid (DHA) and eicosapentaenoic acid (EPA) and low omega-6 fatty acid, should participate to the prevention of insulin resistance, a feature of MetS. Such diet would be protective against AMD, the leading cause of visual impairment after the age of 55 years in Western populations. Meanwhile, the bioavailability of omega-3 in the retina, is a parameter to consider to fully take advantages of their protective effects. Yet, data on the bioavailability of fatty acids from different origins are sparse and need to be studied.Our first goal was to associate metabolic and retinal disturbances in the context of MetS. For that purpose, we evaluated the impact of a pro diabetic diet on carbohydrate and lipid metabolism in the rat, and further analyzed the function and structure of the retina. Our second objective was to compare the efficacy of phospholipids and triglycerides to improve the incorporation of omega-3 LC-PUFA in the retina and others tissues in the rat.Brown Norway (BN) rats were fed with a 60% fructose and 10% saturated lipid diet (HFHF). The results revealed fasted hyperglycaemia, glucose intolerance and insulin resistance at 8 days and afterwards, without dyslipidaemia. Thus, considering the resistance of BN rats to develop dyslipidaemia, we performed a comparative study with BN and W rats by feeding them with HFHF. Our results showed that W rats were more sensitive to lipid deregulations. However, they did not develop insulin resistance, and developed hyperglycaemia later than BN. Regarding these data, functional analyses of retina by electroretinography was performed in BN. Electroretinograms revealed a loss of cone photoreceptor sensitivity after 4 weeks of HFHF diet without other functional dysfunction.In one independent group of BN rats, choroidal neovascularization was induced by rupture of Bruch’s membrane with impact lasers in eye fundus. Retinal angiography revealed that feeding HFHF diet during 4 weeks favoured neovascular development in the retina, and activated Müller cells. Then, we wanted to compare omega-3 LC-PUFA integration in the retina by feeding Wistar rats with 6 different lipid sources. The strength of this work was to use either phospholipids, triglycerides or a mix of both, that contained either EPA or DHA as the prominent omega-3 fatty acid. Our qualitative data revealed an increase of DHA in the retina, particularly in the photoreceptor layer, around the optic nerve, regardless lipid formula. Our quantitative data revealed a better integration of DHA, particularly DHA-containing phosphatidylcholine, in the retina, when EPA is provided esterified on phospholipids, and DHA is provided on both, phospholipids and triglycerides. All the supplemented diets allowed an increase in very long chain-PUFAs in the retina.

La création, la validation et le développement du tonomètre PulsePen® ainsi que la vérification de nouvelles approches méthodologiques pour l’évaluation du vieillissement des gros troncs artériels constituent l’objet de cette thèse. Trois appareils utilisés dans la pratique clinique et dans la recherche pour déterminer la vitesse de l’onde de pouls, se basant sur trois méthodes différentes, ont été comparés. Cette étude confirme la fiabilité du PulsePen® et du Complior® pour l’étude des propriétés viscoélastiques de l’aorte. Les valeurs de normalité de la vitesse de l’onde de pouls mesurée avec le PulsePen® ont été définies par une étude multicentrique chez les jeunes en âge scolaire, entre 6 et 20 ans. Cette étude a fourni les valeurs de référence en percentiles, en fonction de l’âge et de la taille. Les valeurs de référence de la vitesse de l’onde de pouls ont été définies aussi pour les sujet âgés de plus de 80 ans dans l’étude multicentrique PARTAGE. Dans la même étude, l’analyse de la morphologie de la courbe de pression centrale a permis de démontrer une importante corrélation entre l’amplification de la pression artérielle et la présence de cardiopathie chez les sujets âgés. Enfin, l'étude a porté sur le rapport entre rigidité vasculaire et athérosclérose, et l’influence des facteurs déterminants le syndrome métabolique sur l’épaisseur intima-media et sur la vitesse de l’onde de pouls. D’autre part, nous avons démontré le rôle indépendant de la stéatose hépatique sur la rigidité artérielle / The object of this thesis is conception, validation and development of PulsePen® tonometer and study of new methods to evaluate the aging of aorta and its principal branches. Three devices currently used in clinical practice to determine pulse wave velocity, using three different methods, were compared. This study confirmed the reliability of PulsePen® and Complior® devices to investigate the viscoelastic properties of the large arteries. Reference values of pulse wave velocity in children and teenagers were defined in a multicentric study. This study provided the percentiles of reference values depending on age and height. The multicentric study PARTAGE identified the reference values of pulse wave velocity about a population of elderly aged >80 years. This study demonstrated that pulse wave velocity and blood pressure amplification are complementary methods in studying cardiovascular risk and that pulse wave velocity is more linked to major cardiovascular risk factors, whereas blood pressure amplification is strongly linked to the presence of heart disease and for which low values can be considered as the expression of cardiac damage in elderly. Finally the relationship between arterial stiffness and atherosclerosis was studied, besides the influence of factors determining metabolic syndrome on intima-media thickness and pulse wave velocity. The independent and significant role of non alcoholic fatty liver disease on arterial stiffness was shown

L’utilisation d’antagonistes du récepteur aux minéralocorticoïdes (ARM) a prouvé son efficacité dans le traitement de l’insuffisance cardiaque (IC). Un des facteurs de risque majeur de l’IC, le syndrome métabolique (SMet), est également associé à une production augmentée d’aldostérone et une activation excessive de son récepteur. Dans ce contexte, nous avons émis l’hypothèse que l’utilisation des ARM pouvait être appliquée pour cibler les facteurs de risques du SMet et prévenir la progression subséquente vers l’IC. Dans ce projet, des rats Spontanément Hypertendus et développant une IC (rats SHHF) portant ou non une mutation du récepteur de la leptine (« cp ») conduisant à un SMet (respectivement SHHFcp/cp et SHHF+/+) ont été utilisés comme modèle expérimental. Les animaux ont reçu soit un placebo soit le traitement ARM (Eplérénone, Eplé) dès l’âge de 1.5 à 12.5 mois et leurs paramètres métaboliques et cardiovasculaires ont été régulièrement évalués. Les fonctions moléculaires altérées dans le coeur et le tissu adipeux lors du développement du SMet et la progression de l’IC, ainsi que celles modulées par l’action de l’Eplé ont été caractérisées par l’analyse du transcriptome et miRNome des animaux. Nos résultats montrent que les rats SHHFcp/cp développent à 12.5 mois une hypertrophie cardiaque excentrique associée à une dilatation du ventricule gauche (VG) et une fraction d’éjection diminuée comparés aux SHHF+/+. Alors que l’Eplé ne modifie pas les paramètres métaboliques et cardiovasculaires des SHHF+/+, Les rats Eple-SHHFcp/cp présentent une moindre prise de masse corporelle ainsi qu’une moindre dyslipidémie. Sans effet sur la pression artérielle (PA), ni le transcriptome et miRNome adipeux, les animaux SHHFcp/cp traités présentent en outre une moindre dilatation et hypertrophie de leur VG, une fraction d’éjection, un temps de relaxation isovolumique et un ratio E/A plus élevés. Les analyses du transcriptome et miRNome cardiaques révèlent que l’Eplé induit une diminution significative de l’expression de gènes impliqués dans le remodelage et l’inflammation myocardiques ainsi qu’une augmentation de l’expression de gènes relatifs à l’oxydation des acides gras dans le coeur. L’intégration et l’exploration bioinformatique des profils d’expression du transcriptome et du miRNome ont permis d’établir des réseaux de régulation de l’expression génique potentiellement impliqués dans les mécanismes physiopathologiques à l’oeuvre chez les rats SHHF obèses et dans ceux impactés par le traitement. Dans leur ensemble, nos données montrent que l’initiation d’un traitement ARM lors du développement du SMet permet d’atténuer l’obésité et la dyslipidémie et d’améliorer les paramètres de structure et fonction cardiaque. De façon intéressante, ces effets cardioprotecteurs sont obtenus via des mécanismes indépendants de la diminution de la PA, les analyses du transcriptome/miRNome cardiaque indiquent un mécanisme basé sur une diminution des processus de remodelage et d’inflammation ainsi qu’ une restauration de la fonction de métabolisme énergétique des acides gras au niveau myocardique / Mineralocorticoid Receptor Antagonists (MRA) are clinically beneficial in individuals with chronic heart failure (HF). One of the major risk factors for HF, the metabolic syndrome (MetS), has been also reported to be associated with increased aldosterone production and excessive MR activation. In this context, we hypothesized that the use of MRA could be applied to target the MetS features and prevent the subsequent progression towards HF. In this project, Spontaneously Hypertensive Heart failure rats (SHHF) carrying or not a mutation in the leptin receptor (« cp ») leading to MetS development (SHHFcp/cp and SHHF+/+respectively) were used as experimental model. Animals from both genotypes were given either the selective MRA (Eplerenone, Eple) or placebo from 1.5 to 12.5 months of age and their metabolic and cardiovascular parameters were regularly monitored. The molecular functions altered in the heart and visceral adipose tissues as MetS develops and progresses towards HF as well as those modulated by Eple action were characterized by the analysis of animal’s transcriptome and miRNome. Our data showed that SHHFcp/cp exbiting MetS developed at 12.5 months of age eccentric cardiac hypertrophy associated with left ventricular (LV) dilatation and reduced ejection fraction (EF) as compared to SHHF+/+. While Eple did not induced differences in metabolic and cardiovascular phenotypes in SHHF+/+ rats, Eple-SHHFcp/cp had lower body weight gain and less dyslipidemia. Without effects on blood pressure (BP) and adipose transcriptome and miRNome, Eple-SHHFcp/cp rats had lower LV dilatation and hypertrophy, higher ejection fraction, isovolumic relaxation time and E/A ratio. Transcriptome and miRNome analysis of cardiac tissues revealed that Eple markedly reduced the expression of several genes involved in cardiac remodeling and inflammatory processes and increased the expression of genes related to cardiac fatty acid oxidation and metabolism. The integration and the bioinformatic exploration of transcriptome and miRNome expression profiles allowed the construction of gene regulatory networks potentially involved in the physiopathological mechanisms occuring in the SHHFcp/cp rats and those impacted by the treatment. Altogether, our data demonstrated that treatment with Eple during MetS development attenuated SHHFcp/cp weight gain and dyslipidemia contributing to the amelioration of their cardiac structural and functional parameters. Interestingly, those beneficial cardioprotective effects were obtained via mechanisms independent of BP lowering, the analysis of cardiac transcriptome/miRnome revealed that Eple may have acted by depressing cardiac remodeling and inflammatory processes and restoring the function of fatty acid metabolism in the myocardium

L'obésité, un problème de santé mondial, est associée à des comorbidités telles que le syndrome métabolique, la stéato-hépatite non alcoolique, la cardiomyopathie métabolique etc. Leur incidence et développement peuvent être le résultat des interactions gènes-environnement. Ces dernières années, une série d’études expérimentales et cliniques ont montré l’implication de donneurs de méthyles dans ces pathologies via la programmation fœtale. Notre travail a évalué, à la fois le rôle de donneurs de méthyles et le profil métabolique dans une population d’obèses, puis sur un modèle animal de ratons avec une carence en donneurs de méthyles, soumis à la vie adulte à un régime hyper-énergétique. Chez l’homme, nous avons démontré qu’une carence en vitamine B12 associée à un excès de folates est liée à l’insulino-résistance. Puis, nous avons observé des anomalies du métabolisme des acides gras. Chez l’animal, nous avons montré que la carence en donneurs de méthyles provoque une hypertension artérielle systémique et une fibrose cardiaque, surtout chez les femelles. Par contre, chez les mâles, nous avons observé une stéatose hépatique dans le groupe des rats mâles carencés et soumis à un régime hyper-énergétique. En conclusion, la carence en donneurs de méthyles est associée aux maladies chronico-dégénératives. / Obesity, is global health problem, is associated with comorbidities such as metabolic syndrome, nonalcoholic steatohepatitis, metabolic cardiomyopathy etc. Their incidence and development may be the result of gene-environment interactions. In the last years, the experimental and clinical studies have shown the involvement of methyl donors in these pathologies via « fetal programming ». Our work has evaluated the role of methyl donor on metabolic profile in obese subjects, and also in an animal model of pups with a deficiency of methyl donors, subject to high-fat diet in adulthood. In humans, we have demonstrated that vitamin B12 deficiency associated with excess in folates, is linked to insulin resistance. Also the methyl donors have an influence on fatty acid metabolism. In animals, we have shown that deficiency of methyl donors causes systemic hypertension and cardiac fibrosis, especially in females. In contrast, the males methyl donor deficient with a high fat diet had an important steatosis. In conclusion, the methyl donor shortage is associated with chronic degenerative diseases.

Le concept de syndrome métabolique correspond à une association non fortuite chez un individu d'une obésité abdominale, d'une hyperglycémie, d'une hypertriglycéridémie, d'une hypoalphalipoproteinémie (faible taux de HDL-cholestérol) et d'une hypertension artérielle. La détection de sujets présentant ce syndrome permet d'identifier des individus à haut risque cardiovasculaire. Le syndrome métabolique est un désordre complexe et multifactoriel dont l'origine est due à l'interaction entre facteurs génétiques et environnementaux. Dans le but d'identifier de nouveaux facteurs de susceptibilité génétique aux phénotypes du syndrome métabolique, nous nous sommes intéressés à la variabilité génétique commune des gènes codant les récepteurs nucléaires LXRs (liver X receptor) ainsi qu'à la famille de protéines plasmatiques ANGPTLs (angiopoietin-like proteins) dans des études de population d'adultes (MONICA) et d'adolescents (HELENA) (n=1200 chacune). Nous avons mis en évidence une association entre le polymorphisme rs11039155 du gène codant LXRalpha et une diminution de 30% du risque de syndrome métabolique dans les échantillons MONICA Lille et Toulouse. De plus, ce polymorphisme est associé à une augmentation de la concentration plasmatique en HDL-cholestérol (Legry et al 2008). Nous n'avons pas détecté d'impact significatif de ce polymorphisme sur l'expression du gène codant LXRa ou de son gène cible ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1) dans des cultures primaires de macrophages humains. Cependant, l'impact de ce polymorphisme sur la concentration plasmatique en HDL-cholestérol a été confirmé dans l'étude HELENA. Concernant le gène codant LXRbeta, le polymorphisme rs17373080 est associé à une augmentation de 26% du risque d'obésité dans les études MONICA Lille et Toulouse et de 59% du risque de surpoids dans HELENA. Des études fonctionnelles de transfection cellulaire suggèrent que ce polymorphisme pourrait moduler l'expression de LXRbeta in vitro. Nous avons également étudié la variabilité génétique commune de ANGPTL3, 4 et 6, protéines impliquées dans la régulation du métabolisme énergétique. Le polymorphisme rs11207997 de ANGPTL3 est associé à une diminution des taux de HDL-cholestérol et d'ApoA1 dans les études MONICA Lille et HELENA. Par ailleurs, le polymorphisme rs4076317 de ANGPTL4 est associé à une augmentation de l'adiposité dans les études MONICA Lille et HELENA (Legry et al, soumis). De plus, nous avons analysé la variabilité génétique de ANGPTL6. Après avoir évalué la fréquence de 17 polymorphismes génétiques dans une centaine d'individus pris au hasard, nous avons montré que 4 polymorphismes (rs6511435, rs8112063, rs11671983 et rs15723) couvrent plus de 95% de la variabilité génétique connue de ANGPTL6. Le polymorphisme rs8112063 est associé à une diminution de la glycémie dans les études MONICA Lille, Toulouse et Strasbourg combinées. De plus, le polymorphisme rs6511435 est associé à une légère augmentation (20%) du risque de syndrome métabolique dans ces populations (Legry et al 2009, sous presse). Enfin, nous avons confirmé l'impact du polymorphisme rs9939609 du gène FTO (fat-mass and obesity-associated) sur le risque d'obésité (+29%) et de diabète de type 2 (+45%) dans les études MONICA Lille, Toulouse et Strasbourg (Legry et al, sous presse). En conclusion, ces résultats suggèrent un impact non négligeable de la variabilité génétique des gènes codant les LXRs et les ANGPTLs dans la détermination du profil gluco-lipidique et de la masse grasse ainsi que le risque de syndrome métabolique chez l'Homme

Introduction L'attitude défensive, un trait de personnalité, notamment caractérisé par une forte préoccupation liée à l'affiliation, a été associée à la morbidité ainsi qu'à la mortalité chez des patients cardiaques. L'attitude défensive pourrait avoir un effet sur les maladies cardiovasculaires par son influence sur le syndrome métabolique (SM = tension artérielle, triglycérides, HDL, glucose et tour de taille) ou par l'entremise d'une réactivité exagérée au stress, qui contribuent eux-mêmes à l'augmentation des risques cardiovasculaires. La majorité des études portant sur l'attitude défensive n'ont cependant regardé que la mesure de tension artérielle (TA), délaissant ainsi les autres paramètres importants du SM. Par ailleurs, la plupart des études portant sur la réactivité physiologique des individus défensifs ont surtout évalué la réactivité cardiovasculaire, et ce, lors de stresseurs cognitifs. Puisque les systèmes cardiovasculaires, autonomes et neuroendocriniens sont intimement reliés, il serait d'autant plus pertinent d'évaluer les réponses de chacun d'entre eux. De plus, les stresseurs interpersonnels, étant davantage associés au stress quotidien ainsi qu'aux craintes des individus défensifs, sont des situations plus appropriées pour étudier leurs réactions. Finalement, la majorité des études ont été menées sur des étudiants, souvent des hommes et ne permettent pas la généralisation des résultats à des populations plus hétérogènes. Des facteurs tels l'âge et le sexe pourraient modérer la relation entre l'attitude défensive et le SM et avoir un effet sur la réactivité au stress des individus défensifs. Objectifs Article 1 Évaluer la relation entre l'attitude défensive et le profil de risques cardiovasculaires (paramètres du syndrome métabolique) ainsi que l'effet modérateur du sexe et de l'âge de la personne. Article 2 Évaluer la relation entre l'attitude défensive et les réponses physiologiques au stress ainsi que l'effet modérateur du sexe et de l'âge de la personne. Méthode Quatre-vingt-un hommes et 118 femmes sur le marché du travail, âgés entre 18 et 65 ans, n'ayant aucun problème de santé connu ont été recrutés par l'entremise d'annonces dans les journaux et les centres communautaires. Les participants ont été convoqués à une séance en laboratoire durant laquelle des échantillons de sang ont été prélevés afin d'acquérir des informations sur le profil métabolique au repos. Les participants devaient ensuite accomplir quatre tâches de stress psychologique à l'aide d'un complice de même sexe; la lecture d'un texte neutre sur la géographie de l'Antarctique, deux jeux de rôles manipulant les comportements hostiles des participants et un débat non scénarisé sur l'avortement. Chaque tâche était précédée d'une période de relaxation, d'une phase de préparation et suivie par une phase de récupération. Des mesures de rythme cardiaque, tension artérielle, activité sympathique et parasympathique du système nerveux autonome ont été obtenues tout au long de la séance expérimentale. Des mesures de cortisol et d'affects ont également été recueillies. À la fin de la séance, les participants remplissaient différents questionnaires portant, entre autres, sur l'attitude défensive et le névrotisme. Statistiques Article 1 L'association entre l'attitude défensive et le fardeau métabolique a été examinée à l'aide de régressions linéaires hiérarchiques contrôlant l'effet des facteurs de risque cardiovasculaires traditionnels. Les analyses ont été menées séparément pour les deux sexes et ont été répétées pour chacun des critères individuels du SM. Lorsque les effets d'interaction étaient significatifs, des analyses de pentes individuelles sur les valeurs d'un écart type au-dessus et en dessous de la moyenne ont été menées. Article 2 L'association entre l'attitude défensive et l'activité physiologique de base a été examinée à l'aide de régressions linéaires hiérarchiques contrôlant l'effet des facteurs de risque cardiovasculaires traditionnels. Les analyses ont été menées séparément pour les deux sexes et ont été répétées pour les scores de changement de la réactivité/récupération, au stress ainsi que pour l'aire sous la courbe des divers prélèvements de cortisol. Lorsque les effets d'interaction étaient significatifs, des analyses de pentes individuelles sur les valeurs d'un écart type au-dessus ct en dessous de la moyenne ont été menées. Résultats Article 1 Chez les hommes, l'attitude défensive était inversement reliée au fardeau métabolique (Beta = -.288; P = .001) ainsi qu'aux mesures individuelles de TA systolique et diastolique, de glucose et de tour de taille CP < .05). Chez les femmes plus âgées, un niveau d'attitude défensive plus élevé était associé à un plus grand fardeau métabolique (p = .050) et à un niveau de glucose supérieur (p = .005), alors que chez les jeunes femmes la relation était inverse (p < .05). Article 2 Chez les hommes plus âgés, un plus faible niveau d'attitude défensive était associé à une augmentation de la réactivité au stress au niveau de la TA systolique (p<.02), à un retard de récupération de la variabilité de la fréquence cardiaque (p<.02) ainsi qu'à une concentration plus élevée de cortisol salivaire (p<.02). Chez les femmes, des niveaux plus élevés d'attitude défensive étaient associés à une plus grande réactivité cardiovasculaire (TA et fréquence cardiaque) au stress (p<.05). Conclusion Les femmes défensives plus âgées présentent un profil de risque métabolique plus sévère. La plus grande réactivité cardiovasculaire au stress manifestée par les femmes défensives pourrait avoir contribué à l'augmentation de leur risque cardiovasculaire. Les hommes plus défensifs, quant à eux, présentent un meilleur profil métabolique ainsi qu'une plus faible réactivité cardiovasculaire, autonome et endocrinienne en réponse au stress, mais ce, plus particulièrement chez les plus âgés. Ainsi, des niveaux plus élevés d'attitude défensive chez les femmes suggèrent une augmentation des risques cardiovasculaires, mais semblent protecteurs pour les hommes. Des études longitudinales sont cependant nécessaires afin d'évaluer l'effet à long terme de l'attitude défensive sur le développement de la maladie ainsi que les profils de réponses de stress associés. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Attitude défensive, Syndrome métabolique, Tension artérielle, Glucose, Profile Lipidique, Réactivité au stress, Récupération au stress, Variabilité de la fréquence cardiaque, Cortisol, Sexe, Âge.

Contexte: Il n'y a pas de consensus concernant la meilleure activité physique pour réduire le risque cardio-vasculaire (RCV) résultant de l'accumulation du tissu adipeux viscéral dans le syndrome métabolique (SMet). Objectif: analyser les effets de l'activité physique sur le tissu adipeux viscéral et sur le RCV chez des patients SMet. Méthodes: 100 adultes, 50-70 ans, ont été randomisés en trois groupes d'activité physique: mixte (endurance et résistance) résistance modérée + endurance modérée (re), Résistance intense + endurance modérée (Re), résistance modérée + Endurance intense (rE). Une cure de trois semaines (J0 à J20), en institution, a précédé un suivi à domicile d'une année (M12). Nous avons suivi le tissu adipeux viscéral et la composition corporelle par DXA, les paramètres du SMet, les performances en force et en endurance, et le RCV en utilisant le score de Framingham et l'épaisseur intima-média carotidienne. L'observance a été évaluée entre D20 et M12. Résultats: 78 participants (78%) ont terminé l'étude. À J20, la perte de graisse viscérale était la plus élevée pour Re (-18%, p<.0001) et plus élevée pour rE que re (-12% vs 7%, p<.0001). De même, à partir de M3, la graisse viscérale a plus pour Re et rE (p<.05) pour atteindre à M12 une perte de graisse viscérale de -21,5% (Re) et -21,1% (rE) > -13,0% (re) (p<.001). Le RCV, le SMet et les performances physiques ont été améliorées dans tous les groupes. Les principales améliorations ont été obtenues durant la cure et ont ensuite évolué en fonction de l'observance. Particulièrement entre M6 et M12, les non-observants dégradent leurs améliorations alors que les observants restent stables. La perte de tissu adipeux viscéral est corrélée aux améliorations des paramètres du SM. Conclusions: Les 3 modalités d'activité physique induisent une perte de graisse viscérale et améliorent le RCV et le SMet, mais une haute intensité en résistance entraîne une amélioration plus rapide. Une cure avec un encadrement quotidien est indispensable pour aider les patients à atteindre leurs objectifs. L'observance semble être le principal défi dans le succès du traitement du SM.

L’obésité est une épidémie mondiale qui progresse sans cesse. Les personnes qui souffrnt d’obésité ont un risque accru de mortalité et de maladies cardio-métaboliques tout en ayant une détérioration de leur qualité de vie. Des études de grande envergure ont démontré les bénéfices à court et à long terme d’une prise en charge basée sur les changements des habitudes de vie pour perdre du poids mais aussi pour améliorer les paramètres métaboliques. Cependant, ces interventions, bien qu’efficaces, font appel à un type de prise en charge qui mobilise d’importants moyens humains et matériels. Ceci n'est pas adapté à la réalité quotidienne du manque de ressources dans le système de santé. Le but de nos travaux est de démontrer que notre modèle de prise en charge intégrée de l’obésité, basé sur le recalibrage des habitudes de vie, est efficace et supérieur au traitement conventionnel pour améliorer la perte de poids, pour contrôler les paramètres métaboliques et enfin, améliorer la qualité de vie. De plus, ce modèle est applicable dans la vie courante et à des coûts acceptables pour notre système de santé. Pour cela, nous avons démontré rétrospectivement puis confirmé prospectivement sur 1 an que notre intervention induit une perte de poids respectivement de 6,6 ± 0,8 kg chez les patients obèses sévères et de 4,9 kg (IC à 95% :-7,3,-2,4 kg) chez des patients moins obèses avec une intolérance au glucose. La perte de poids est également évaluée après 1 an de suivi prospectif à -7,7 ± 12,5 kg dans une population obèse avec un syndrome métabolique. Nous avons aussi démontré prospectivement une amélioration du profil métabolique, avec diminution du tour de taille de 5 cm (IC à 95% entre -7 et -3 cm), diminution de la pression artérielle systolique - 6 mmHg (IC à 95% :-13, 0 mmHg) et amélioration de la sensibilité à l’insuline mesurée par le HOMA-S (Homeostasis Model Assessment of insulin Sensitivity). De plus, nous avons montré une amélioration significative de la qualité de vie après 6 mois d’intervention en utilisant le questionnaire de qualité de vie IWQOL (Impact of Weight on Quality of Life), questionnaire le plus spécifique pour une population sévèrement obèse. Enfin, le ratio coût-utilité de notre intervention évalué par le ratio coût / QALY (Quality Adjusted Life Years) de l’intervention est de $ 11,852.67 (CAD) après 6 mois d’intervention, ce qui est très favorable selon les critères canadiens. Nos résultats sont donc en accord avec ceux des études de référence pour ce qui est de la perte de poids et de l’amélioration des paramètres métaboliques, ceci de manière coût-efficace pour une intervention de 6 mois.