La sténose aortique (SA) est la maladie cardio-vasculaire la plus répandue dans les pays développés après la coronaropathie et l'hypertension artérielle (HTA). La prévalence de la SA augmente avec l'âge pour atteindre 2 à 5% chez les patients de plus de 65 ans. La SA est une maladie dégénérative fibrocalcique, dont les facteurs de risques sont similaires à ceux de l’athérosclérose. L’HTA touche entre 30 et 80% des patients atteints d’une SA et l’interaction entre l'hémodynamique valvulaire et artérielle peut affecter de manière considérable l'évaluation de la sévérité de la SA et la conduite clinique qui en découle. Cette interaction est responsable d’une sous-estimation du degré de sévérité de la SA et de la pression artérielle. Ainsi, les patients avec une SA sévère et HTA avancée peuvent être considérés comme ayant une SA modérée et une HTA légère. Par conséquent, les guides de pratique clinique recommandent actuellement une réévaluation de la sévérité hémodynamique de la SA après normalisation de la pression artérielle. Objectif principal de notre étude : évaluer l’impact de la normalisation de la pression artérielle chez les patients hypertendus avec une SA sur les paramètres hémodynamiques de la sévérité de la SA à l’échocardiographie-Doppler après un mois de traitement avec antagoniste des récepteurs de l’angiotensine. Hypothèse principale : La normalisation de la pression artérielle seule n’aura que très peu d’un impact sur l’évaluation de la sévérité de la SA. D’autres paramètres vasculaires, en particulier la compliance artérielle systémique, aura plus d’importance dans la modification des paramètres hémodynamique de la SA mesurés à l’échocardiographie-Doppler. / Aortic stenosis is the most common cardiovascular disease in high-income countries after coronary artery disease and systemic arterial hypertension. The prevalence of aortic stenosis increases with age, reaching 2 to 5% in patients over 65 years. AS is a degenerative fibrocalcific disease with the similarities between risk factors and pathophysiological processes to atherosclerosis. Arterial hypertension affects between 30 and 80% of patients with aortic stenosis, and the interaction between valvular and arterial hemodynamics may significantly affect evaluation of AS severity and the ensuing clinical conduct. This interaction is responsible for an underestimation of the AS severity and of blood pressure severity. Thus, patients with severe aortic stenosis and advanced arterial hypertension can be considered to have moderate AS and mild arterial hypertension. Therefore, practice guideline currently recommends a reassessment of the hemodynamic AS severity after normalization of blood pressure. The main objective of our study: to assess the impact of arterial hypertension treatment in the hemodynamic evaluation of AS severity on Doppler echocardiography. The main hypothesis of our study: the isolated management of blood pressure would probably not have a significant impact on the assessment of the AS severity. We must include the evaluation of the systemic arterial system as well as a systemic arterial compliance.

Les individus présentant de la résistance à l'insuline et une faible condition cardiorespiratoire sont souvent caractérisés par une circonférence de taille et des tensions à l'effort élevées. L'objectif de l'étude est d'évaluer l'implication de l'obésité abdominale à la relation entre la résistance à l'insuline, une faible condition cardiorespiratoire et l'augmentation de la tension artérielle à l'effort. Parmi les déterminants cardiométaboliques étudiés, les résultats de cette étude transversale montrent que les individus présentant une circonférence de taille élevée sont caractérisés par une élévation de leur tension artérielle systolique à l'effort, indépendamment des niveaux d'insuline et de la condition cardiorespiratoire. La mesure de la circonférence de taille pourrait être un outil clinique complémentaire à la mesure de la tension artérielle, afin d'identifier les individus présentant des troubles hémodynamiques, incluant l'hypertension à l'effort.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mon projet porte d'une part sur le rôle de la voie TGF-b/Alk1 dans l’hypertension artérielle (HTAP) humaine et expérimentale. Le but est d’évaluer in vitro (i) l’expression du TGF-b et de ses récepteurs ALK1/Endogline dans les cellules endothéliales d’artères pulmonaires (CE-AP) de patients atteints d’HTAP idiopathique (HTAPi), (ii) les conséquence de l’activation de la voie TGF-b/ALK1 des CE-AP dans la synthèse de facteurs capables d’induire la prolifération des cellules musculaires lisses d’artères pulmonaires (CML-AP), (iii) identifier par une analyse protéomique différentielle la nature de ses facteurs paracrines, (iv) évaluer chez la souris la conséquence de la déficience en Endogline, co-récepteur de ALK1 sur le développement de l’hypertension artérielle pulmonaire. / My project relates to the role of the TGF-b/Alk1 pathway in human and experimental pulmobnary arterial hypertension (PAH). The goal is to evaluate in vitro (I) the expression of TGF-b and its receptors ALK1/Endoglin in pulmonary arterial endothelial (P-EC) of patients reached of idiopathic PAH (iPAH), (II) the consequence of the activation of the TGF-b/ALK1 pathway on the P-EC in the synthesis of factors able to induce the proliferation of the pulmonary arterial smooth muscle cell (PA-SMC), (III) to identify by a differential proteomic analysis the nature of its factors paracrines, (iv) to evaluate in the mouse the consequence of deficiency in Endoglin (co-receptor of ALK1) on the development of PAH.

La non-adhésion à la pharmacothérapie est un problème de santé publique majeur surtout chez les personnes âgées qui ont des maladies chroniques telles que l'hypertension artérielle systémique (HTA) ou le diabète mellitus (DM) de type II. La non-adhésion aux médicaments pour ces maladies prévalentes entraîne des conséquences néfastes aussi bien pour les individus que pour la société. Les études montrent une comorbidité importante entre l’HTA ou le DM de type II et les troubles de santé mentale communs (TSMC) tels que la dépression et/ou l’anxiété Peu d'études ont été effectuées pour évaluer, chez les aînés avec HTA ou DM de type II, l'impact de la présence des TSMC sur l'adhésion à la pharmacothérapie et les conséquences économiques pour le système de santé. Ce projet de doctorat a pour objectif général d’évaluer, chez des Québécois de 65 ans et plus vivant à domicile et souffrant du DM de type II ou d'HTA, l'effet de la présence des TSMC sur l'adhésion aux hypoglycémiants oraux et aux antihypertenseurs ainsi que les coûts reliés aux services de santé. Quatre analyses secondaires à partir des données de l’étude Enquête sur la santé des aînés (ESA) ont été menées afin d'atteindre l’objectif général de la thèse. L'étude ESA incluait un devis transversal avec des collectes de données rétrospectives sur une période d'un an et un suivi longitudinal prospectif sur deux ans après l'entrevue de base. Les hypothèses ont été testées en utilisant des analyses de modèles d'équations structurales et des modèles de régression linéaire généralisée. Chez les diabétiques, les résultats ont montré que la présence des TSMC n'a pas d’effet sur l'adhésion; les plus scolarisés étaient cependant moins adhérents (p< 0,05). Chez les hypertendus, l'interaction entre le sexe et les TSMC a également été associée de façon significative à l'adhésion (p< 0,001). Ceux qui utilisaient un seul antihypertenseur, versus deux et plus, étaient aussi plus adhérents (p<0,001). Les analyses économiques ont montré que la non-adhésion chez les diabétiques avec et sans TSMC était associée à des coûts additionnels atteignant $ 11124 (p< 0,001) et $ 4477 (p< 0,001) en dollars canadiens. De manière similaire, la non-adhésion chez les hypertendus avec TSMC a engendré des coûts additionnels s’élevant à $ 1658 (p<0,001). Les retombées issues de cette thèse sont importantes pour la gestion de maladies chroniques. Les résultats montrent qu’il faut cibler les individus diabétiques âgés plus scolarisés afin de mieux comprendre les raisons de leur non-adhésion. Chez les hypertendus, il faut dépister et traiter les symptômes des TSMC chez les hommes et mieux cibler ceux qui utilisent plus d'un médicament, car ils risquent d’avoir des profils cliniques plus complexes. Des programmes d'intervention visant à améliorer l'adhésion chez les hommes souffrant de TSMC permettront d’éviter des conséquences économiques pour les systèmes de santé.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Nos travaux ont montré que la présence d'une hypertension artérielle prévalente, mais également incidente bien que dans une moindre mesure, était associée à la présence de plus faibles performances cognitives au cours du temps chez des sujets d'âge moyen. L'association était d'autant plus importante que l'hypertension artérielle était sévère. L'effet délétère de l'hypertension artérielle était plus marqué concernant les performances vitesse que les performances mémoire. L'évolution des performances cognitives au cours du temps dépendait également du contrôle de la pression artérielle par les médicaments antihypertenseurs. Les sujets présentant une hypertension artérielle contrôlée étaient ceux qui déclinaient le moins, bien que le traitement ne leur permette pas d'atteindre un niveau de performances cognitives équivalent à celui des sujets non hypertendus. Les sujets présentant une hypertension artérielle non contrôlée et non traitée étaient ceux qui déclinaient le plus au cours du temps. Les travaux conduits dans l'étude VISAT associés aux résultats retrouvés dans notre revue de la littérature ont suggéré que les médicaments antihypertenseurs pourraient être bénéfiques dans la prévention du déclin cognitif et de la démence non seulement par le biais de la diminution des pressions artérielles mais également à travers un effet spécifique neuro-protecteur. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes des récepteurs à l'angiotensine II ainsi que les inhibiteurs calciques seraient les médicaments potentiellement les plus bénéfiques. / Our findings showed that both prevalent and incident hypertension, although to a lesser extent, were associated with poorer cognitive performances over time in middle-aged adults. Interestingly, we found that the effect built up with increasing level of blood pressure. Moreover, hypertensive patients exhibited worse performances in information processing speed than in memory. Our results also indicated that cognitive performances over time differed according to blood pressure control status. Patients with controlled hypertension were those who had the lowest cognitive decline although successful treatment of hypertension did not totally reverse cognitive impairment. Both uncontrolled and untreated hypertensive patients had poorer cognitive performances over time compared to non-hypertensive and controlled hypertensive participants. The results we found in the VISAT study combined to those we reported in our systematic review suggested that antihypertensive drugs may be beneficial in preventing cognitive decline and dementia not only by lowering blood pressure but also through a neuroprotective effect. Angiotensin converting enzyme inhibitors, angiotensin II receptor blockers and calcium channel blockers would have the most important potential preventive effect.

L’hypertension artérielle est une maladie chronique sociétale en constante croissance et dont les conséquences délétères affectent lourdement les systèmes de santé à travers le monde. Afin de répondre au besoin de développer de nouvelles stratégies pour prévenir l’apparition de l’hypertension artérielle et de ses conséquences cardiométaboliques, ce projet vise en premier lieu à documenter l’utilisation de la tension artérielle à l’effort sous-maximal comme indicateur précoce d’un profil cardiométabolique détérioré. Il a également pour but de documenter l’impact sur la tension artérielle au repos et à l’effort d’un programme d’intervention préventive en milieu de travail ciblant l’adoption de saines habitudes de vie. Au terme de l’étude, nous avons constaté qu’une réponse tensionnelle excessive lors d’un effort sous-maximal standardisé était associée à plusieurs détériorations du profil de risque cardiométabolique (circonférence de taille et niveau de triglycérides augmentés, contrôle glycémique et condition cardiorespiratoire diminués). Nos résultats suggèrent donc que la tension artérielle à l’effort sousmaximal serait un outil clinique simple pour identifier les individus avec un profil cardiométabolique et cardiorespiratoire détérioré. D’autre part, nous avons observé une amélioration de la tension artérielle au repos suite à une l’intervention de trois mois ciblant l’adoption de saines habitudes de vie. L’amélioration de la tension artérielle à l’effort, quant à elle, était expliquée par l’augmentation de la condition cardiorespiratoire pour les hommes et les femmes ainsi que par la diminution de la circonférence de taille chez les hommes. Nos résultats suggèrent donc qu’une amélioration de la condition cardiorespiratoire soit nécessaire pour observer une amélioration de la tension artérielle à l’effort sousmaximal.

L’hypertension et le déclin de la fonction rénale observés en insuffisance rénale sont associés à une diminution de la biodisponibilité du monoxyde d’azote (NO) et à une augmentation de la formation d’angiotensine II (AngII). L’objectif de notre première étude est d’évaluer les altérations cardiovasculaires et rénales causées par l’inhibition chronique de la synthèse du NO chez le rat Harlan Sprague-Dawley (Hsd : SD) ainsi que le rôle de l’AngII. La synthèse du NO est inhibée par l’administration d’un analogue de la L-arginine, le L-NAME (100 mg/kg/jour), administré dans l’eau à boire pendant 3 semaines. Le rôle de l’AngII est évalué à l’aide d’un antagoniste des récepteurs AT1 de l’AngII, le losartan (20 mg/kg/jour). À la fin de l’étude, les rats L-NAME ont une pression artérielle systolique (PAS) élevée par rapport aux animaux témoins. Ils présentent une augmentation de la créatinine sérique et de la protéinurie indiquant une atténuation importante de la fonction rénale. Les dommages rénaux sont caractérisés par de l’ischémie glomérulaire, de l’atrophie tubulaire et de la prolifération myointimale. Les animaux L-NAME présentent une augmentation de l’expression de l’ET-1 et du TGF-β dans les vaisseaux et les reins. On observe également une augmentation des taux d’anion superoxide (•O2-), une espèce réactive de l’oxygène (ROS), dans la paroi des vaisseaux. Le traitement avec le losartan freine l’élévation de la PAS, atténue l’élévation de la créatinine sérique et de la protéinurie. Le losartan prévient également les dommages glomérulaires, tubulaires et vasculaires observés dans le rein. En plus, le losartan normalise l’expression vasculaire et rénale de l’ET-1 et du TGF-β ainsi que le taux des ROS dans l’aorte thoracique. Afin de déterminer le rôle de l’ET-1, du TGF-β1 et des ROS chez le rat Harlan traité au L-NAME, nous avons administré un antagoniste des récepteurs ETA de l’ET-1 (LU135252), un anticorps monoclonal neutralisant le TGF-β (1D11) et un antioxydant (acide lipoïque). L’effet de ces traitements sur la PAS, la créatinine sérique, la protéinurie et les dommages cardiovasculaires et rénaux est évalué après 3 semaines. Malgré l’augmentation au niveau vasculaire et rénale de l’expression de l’ET-1, du TGF-β et des ROS chez les animaux L-NAME, le blocage individuel de chacun de ces facteurs avec soit le LU135252, l’anticorps 1D11 ou l’acide lipoïque n’a eu aucun effet sur l’élévation de la PAS, de la créatinine sérique, de la protéinurie et l’apparition des dommages cardiovasculaires et rénaux. Dans une deuxième étude, nous avons évalué l’influence du degré d’inhibition de la synthèse du NO sur le développement de l’hypertension et l’apparition des dommages cardiovasculaires et rénaux chez le rat Hsd : SD et l’implication de l’AngII. L’inhibition de la synthèse du NO est obtenue par le traitement au L-NAME à différentes doses (100, 30 et 5 mg/kg/jour). Le rôle de l’AngII est évalué à l’aide du losartan (20 mg/kg/jour). L’effet de ces traitements sur le taux urinaire de nitrates/nitrites, la PAS, la créatinine sérique, la protéinurie et les dommages histologiques vasculaires et rénaux est évalué après 3, 4 et 12 semaines. Les différentes doses de L-NAME diminuent les taux urinaires de nitrates/nitrites de 95%, 91% et 80% comparativement aux animaux contrôles. Le L-NAME aux doses de 100mg et 30mg/kg/jour augmente la PAS (p&lt; 0.01), la créatinine sérique et la protéinurie en 3-4 semaines. Ces animaux présentent des lésions ischémiques rénales associées à des dommages vasculaires sévères dont de la prolifération myointimale. Par contre, à la dose de 5mg/kg/jour de L-NAME, l’hypertension se développe de façon modérée et les dommages cardiovasculaires et rénaux apparaissent tardivement à 12 semaines. Le traitement avec le losartan atténue l’augmentation de la PAS, de la créatinine sérique, de la protéinurie et des dommages cardiovasculaires et rénaux aux différentes doses de L-NAME. En conclusion, mes travaux démontrent l’importance du NO dans le maintien de la fonction endothéliale. En effet, l’inhibition chronique de la synthèse du NO chez le rat Hsd : SD cause une hypertension sévère et des dommages cardiovasculaires et rénaux majeurs qui dépendent du degré d’inhibition. Ces effets pathophysiologiques sont causés, en partie, par l’action accrue de l’AngII qui peut moduler, entre autres, la production d’ET-1, du TGF-β et des ROS. Le blocage individuel de chacun de ces facteurs ne parvient cependant pas à freiner l’élévation de la PAS, le déclin de la fonction rénale et l’apparition des dommages cardiovasculaires et rénaux lors de l’inhibition chronique de la synthèse du NO à forte dose (100 mg/kg/jour). Finalement, ces résultats démontrent une relation étroite entre l’AngII et le NO dans la pathogenèse de l’hypertension et des dommages cardiovasculaires et rénaux. / Impaired nitric oxide (NO) bioavailability and increased angiotensin II sensitivity has been implicated in the pathogenesis of hypertension associated with chronic renal failure. The present study was designed to investigate the cardiovascular and renal damages induced by chronic NO synthesis inhibition in Harlan Sprague-Dawley rats (Hsd : SD) and the role of AngII. NO synthesis inhibition is induced by treatment with the L-arginine analogue, L-NAME (100 mg/kg/day), administered in the drinking water for 3 weeks. The role of AngII is evaluated with the AT1 receptor antagonist losartan (20 mg/kg/day). At the end of the study, L-NAME treated rats exhibited increased systolic blood pressure (SBP) compared to control animals. They also showed increased serum creatinine and proteinuria indicating a decline in the renal function. These changes were associated with the development of glomerular ischemia, tubular atrophy and neointimal hypertrophy. L-NAME treated rats also exhibited increased expression of ET-1 and TGF-β1 in the vessels and the kidney. They also presented increased formation of superoxide anion, a reactive oxygen species (ROS), in the thoracic aorta. Treatment with losartan attenuated the increased in SBP, serum creatinine and proteinuria and prevented the glomerular, tubular and vascular damages observed in the kidney. Losartan also normalized vascular and renal expression of ET-1 and TGF-β1 and overproduction of ROS in the thoracic aorta. To determine the specific role of ET-1, TGF-β1 and ROS in L-NAME treated rats, we administered respectively an ETA receptor antagonist (LU135252), a monoclonal antibody neutralizing TGF-β (1D11) and an antioxidant (α-lipoic acid). The effect of these treatments on SBP, serum creatinine, proteinuria and cardiovascular and renal damages was evaluated after 3 weeks. Despite increased level of vascular and renal expression of ET-1, TGF-β and ROS in L-NAME treated rats, treatment with LU135252, the monoclonal antibody 1D11 and the antioxidant α-lipoic acid taken each alone had no effect on the elevation of SBP, serum creatinine, proteinuria and cardiovascular and renal damages. In a second study, we evaluated the effect of different degrees of NO synthesis inhibition on hypertension and cardiovascular and renal damages in Hsd : SD rats and the implication of AngII. Chronic NO synthesis inhibition is induced by treatment with L-NAME at different doses (100, 30, 5 mg/kg/day). The role of AngII is evaluated with losartan (20 mg/kg/day). The effect of these treatments on urinary nitrates/nitrites, SBP, serum creatinine, proteinuria and vascular and renal damages are evaluated after 3, 4 and 12 weeks. The different L-NAME doses decreased urinary nitrates/nitrites by 95%, 91% and 80% as compared to control animals. L-NAME at a dose of 100 and 30 mg/kg/day increased SBP (p&lt; 0.01), serum creatinine and proteinuria within 3-4 weeks. These animals showed renal ischemic lesions associated with myointimal proliferation and lumen obstruction. At a dose of 5 mg/kg/day of L-NAME, SBP increased moderately (p&lt; 0.01) and cardiovascular and renal damages appeared later (week 12). Treatment with losartan attenuated the increased in SBP, serum creatinine, proteinuria and cardiovascular and renal damages at all doses of L-NAME utilized. In conclusion, these studies demonstrate the importance of basal NO release in the maintain of endothelial function. In fact, chronic NO synthesis inhibition in Hsd : SD rats cause severe hypertension and cardiovascular and renal damages which depend on the degree of inhibition. These pathological effects are caused, in part, by the action of AngII which can modulate the production of ET-1, TGF-β and ROS. However, the individual blockade of these factors do not attenuate the elevation of SBP, serum creatinine, proteinuria and the apparition of cardiovascular and renal damages caused by chronic NOS inhibition at a high dose (100 mg/kg/day). Finally, these results demonstrate a close relationship between NO and AngII in the pathogenesis of hypertension and cardiovascular and renal damages.