Cette étude traite des troubles cognitifs associés à l'état dépressif et à son traitement. Elle évalue pour ce faire un groupe de patients déprimés unipolaires (N=6), un groupe de patients déprimés bipolaires {correspondant aux critères du spectre atténué de bipolarité} (N=7) et un groupe témoin (N=l3).Premièrement, elle tente de cerner plus à fond la performance pré-traitement des patients dépressifs (unipolaires et bipolaires) à l'aide d'une batterie de tests neuropsychologiques. Les tests choisis servent notamment à évaluer les fonctions mnésiques verbales et non verbales en rappel immédiat et différé (figure de Rey et échelle de mémoire de Weschler), les habiletés intellectuelles (matrices de Raven),la vigilance (test de vigilance) et les processus d'attention sélective (test des mots colorés Stroop et test d'interférence visuo-spatiale). Deuxièmement, elle évalue l'effet des antidépresseurs sur les performances cognitives de patients déprimés unipolaires et celui du lithium sur les performances de patients bipolaires. Les résultats de l'évaluation prétraitement sont significatifs pour quatre tests (test de vigilance, échelle de mémoire de Weschler, figure de Rey, matrices de Raven). Il n'y cependant aucune différence significative entre les résultats des deux groupes pathologiques et ceux du groupe témoin. Par ailleurs, les résultats aux épreuves cognitives montrent que les déprimés unipolaires ont amélioré leurs performances au test de vigilance, au test d'interférence visuo-spatiale et a l'échelle de mémoire de Weschler alors que les déprimés bipolaires ont amélioré leurs performances a l'échelle de mémoire de Weschler, au test de vigilance et aux figures complexes.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Suite aux notifications de cas de comportements suicidaires associés aux antidépresseurs (ADs) chez les jeunes, une mise en garde réglementaire a été émise en mai 2004 au Canada, et deux guides de pratique clinique ont été publiés dans la littérature en novembre 2007. L'objectif de ce mémoire fut d'évaluer l’association entre ces interventions de communication et le suivi médical de la population pédiatrique traitée par ADs au Québec. Une étude de cohorte rétrospective (1998-2008) a été menée chez 4 576 enfants (10-14 ans) et 12 419 adolescents (15-19 ans) membres du régime public d’assurance médicaments du Québec, ayant débuté un traitement par AD. Le suivi médical dans les trois premiers mois de traitement a été mesuré par l’occurrence et la fréquence de visites médicales retrouvées dans les banques de données de la RAMQ. Les facteurs associés à un suivi conforme aux recommandations ont été évalués à partir de modèles de régression logistique multivariés. Seuls 20% des enfants ou adolescents ont eu au moins une visite de suivi à chaque mois, en conformité avec les recommandations. La probabilité de recevoir un suivi médical conforme était plus élevée lorsque le prescripteur initial était un psychiatre. L’occurrence et la fréquence des visites n’ont pas changé après la publication de la mise en garde ou des recommandations. De ce mémoire on conclut que d'autres interventions visant à optimiser le suivi médical devraient être envisagées. / Following reports of a potential association between antidepressants (ADs) and suicidal behaviour in youth, a regulatory warning was issued in Canada in May 2004, and clinical practice guidelines on recommended medical follow-up were published in the literature in November 2007. This Master's thesis aimed at assessing the association between these communication interventions and medical follow-up practices. A retrospective cohort study (1998-2008) was conducted among 4,576 children (10-14 years) and 12,419 adolescents (15-19 years) members of the Quebec public drug plan. Medical follow-up was ascertained through patterns of physician billing practices found in the RAMQ medical services databases. Study outcomes consisted of occurrence and frequency of visits in the first three months of AD treatment. Factors associated with follow-up consistent with recommendations were identified through multivariate logistic regression models. The main independent variable was exposure to each of the communication interventions. Covariates included: gender, class of AD, number of concomitant chronic diseases, psychiatric conditions, prescriber’s specialty, and potential exposure to each intervention. Only 20% of children or adolescents received at least one visit each month. The probability of receiving adequate follow-up was greater when treatment was initiated by a psychiatrist. Occurrence and frequency of visits did not change after the warning nor the publication of the recommendations. From this thesis, one may conclude that further interventions to optimize medical follow-up practices should be envisaged.

Contexte: À date, il existe peu de données sur l’adhésion, la persistance et les coûts associés aux antidépresseurs selon le type d’assurance médicament (privé ou public). Objectif: Comparer selon le régime d’assurance médicament (privé ou public), l'adhésion, la persistance et les coûts des antidépresseurs. Méthodes de recherche: Une étude de cohorte appariée a été réalisée en utilisant des bases de données du Québec. Sujets: Nous avons sélectionné 194 patients assurés par un régime privé et 1923 patients assurés par le régime public de la Régie de l’assurance maladie du Québec (RAMQ) (18-64 ans) qui ont rempli au moins une ordonnance pour un antidépresseur entre décembre 2007 et septembre 2009. Mesures: L’adhésion, mesurée sur une période d’un an, a été estimée en utilisant le proportion of prescribed days covered (PPDC). Un modèle de régression linéaire a été utilisé afin d’estimer la différence moyenne en PPDC entre les patients assurés par un régime privé et ceux assurés par le régime public de la RAMQ. La persistance a été comparé entre ces deux groupes avec un modèle de régression de survie Cox, et le coût mensuel d'antidépresseurs ($ CAN) a été comparé entre ces deux groupes en utilisant un modèle de régression linéaire. Résultats: Le PPDC parmi les patients assurés par un régime privé était de 86,4% (intervalle de confiance (IC) 95%: 83,3%-89,5%) versus 81,3% (IC 95%: 80,1%-82,5%) pour les patients assurés par le régime public de la RAMQ, pour une différence moyenne ajustée de 6,7% (IC 95%: 3,0%-10,4%). La persistance après un an parmi les patients assurés par un régime privé était de 49,5% versus 18,9% pour les patients assurés par le régime public de la RAMQ (p <0,001), et le rapport de risque ajusté était de 0,48 (IC 95%: 0,30-0,76). Comparativement aux patients assurés par le régime public de la RAMQ, les patients ayant une assurance privée ont payé 14,94 $ CAD (95% CI: $12,30-$17,58) de plus par mois en moyenne pour leurs antidépresseurs. Conclusion: Les patients assurés par un régime privé avaient une meilleure adhésion, persistance, mais avaient aussi un plus haut coût pour leurs antidépresseurs que ceux assurés par le régime public de la RAMQ. Cette différence de coûts peut être due aux différentes exigences de paiement en pharmacie entre les deux régimes ainsi qu’aux limites des honoraires des pharmaciens imposés par le régime public. / Background: The influence of the type of drug insurance on adherence, persistence and cost of antidepressants is not well known. Objective: To compare adherence, persistence and cost of antidepressants in patients with private and public drug insurance. Research Design: A matched cohort study was conducted using prescription claims databases from Quebec, Canada. Subjects: 194 privately and 1923 publicly insured patients (18-64 years) who filled at least one prescription for an antidepressant between December 2007 and September 2009. Measures: Adherence over one year was estimated using the proportion of prescribed days covered (PPDC). The difference in mean PPDC between patients with private and public drug insurance was estimated with a linear regression model. Persistence was compared between the groups with a Cox regression model, and the monthly cost of antidepressants (CAD$) was compared between the two groups using linear regression. Results: The PPDC was 86.4% (95% CI: 83.3-89.5) in patients with private and 81.3% (95%CI: 80.1-82.5) in patients with public drug insurance and the adjusted mean difference was 6.7% (95% CI: 3.0-10.4). Persistence was 49.5% in patients with private and 18.9% in patients with public drug insurance at one year (p<0.001), and the adjusted hazard ratio was 0.48 (95%CI: 0.30-0.76). Patients privately insured paid 14.94$ CAD (95% CI: 12.30; 17.58) more per month on average for their antidepressants. Conclusion: Better adherence and persistence and higher costs were observed in privately insured patients. Cost difference might be due to different pharmacy payment requirements and pharmacists’ honorary restrictions under the public plan.

Les troubles reliés à la dépression, l’épuisement professionnel et l’anxiété sont de plus en plus répandus dans notre société moderne. La consommation croissante d’antidépresseurs dans les différents pays du monde est responsable de la récente détection de résidus à l’état de traces dans les rejets urbains municipaux. Ainsi, ces substances dites « émergentes » qui possèdent une activité pharmacologique destinée à la régulation de certains neurotransmetteurs dans le cerveau suscitent maintenant de nombreuses inquiétudes de la part de la communauté scientifique. L’objectif principal de ce projet de doctorat a été de mieux comprendre le devenir de plusieurs classes d’antidépresseurs présents dans diverses matrices environnementales (i.e. eaux de surfaces, eaux usées, boues de traitement, tissus biologiques) en développant de nouvelles méthodes analytiques fiables capables de les détecter, quantifier et confirmer par chromatographie liquide à haute performance couplée à la spectrométrie de masse en tandem (LC-QqQMS, LC-QqToFMS). Une première étude complétée à la station d’épuration de la ville de Montréal a permis de confirmer la présence de six antidépresseurs et quatre métabolites N-desmethyl dans les affluents (2 - 330 ng L-1). Pour ce traitement primaire (physico-chimique), de faibles taux d’enlèvement (≤ 15%) ont été obtenus. Des concentrations d’antidépresseurs atteignant près de 100 ng L-1 ont également été détectées dans le fleuve St-Laurent à 0.5 km du point de rejet de la station d’épuration. Une seconde étude menée à la même station a permis l’extraction sélective d’antidépresseurs dans trois tissus (i.e. foie, cerveau et filet) de truites mouchetées juvéniles exposées à différentes concentrations d’effluent dilué traité et non-traité à l’ozone. Un certain potentiel de bioaccumulation dans les tissus (0.08-10 ng g-1) a été observé pour les spécimens exposés à l’effluent non-traité (20% v/v) avec distribution majoritaire dans le foie et le cerveau. Une intéressante corrélation a été établie entre les concentrations de trois antidépresseurs dans le cerveau et l’activité d’un biomarqueur d’exposition (i.e. pompe N/K ATPase impliquée dans la régulation de la sérotonine) mesurée à partir de synaptosomes de truites exposées aux effluents. Une investigation de l’efficacité de plusieurs stations d’épuration canadiennes opérant différents types de traitements a permis de constater que les traitements secondaires (biologiques) étaient plus performants que ceux primaires (physico-chimiques) pour enlever les antidépresseurs (taux moyen d’enlèvement : 30%). Les teneurs les plus élevées dans les boues traitées (biosolides) ont été obtenues avec le citalopram (1033 ng g-1), la venlafaxine (833 ng g-1) et l’amitriptyline (78 ng g-1). Des coefficients de sorption expérimentaux (Kd) calculés pour chacun des antidépresseurs ont permis d’estimer une grande sorption des composés sertraline, desméthylsertraline, paroxetine et fluoxetine sur les solides (log Kd > 4). Finalement, un excellent taux d’enlèvement moyen de 88% a été obtenu après ozonation (5 mg L-1) d’un effluent primaire. Toutefois, la caractérisation de nouveaux sous-produits N-oxyde (venlafaxine, desmethylvenlafaxine) par spectrométrie de masse à haute résolution (LC-QqToFMS) dans l’effluent traité à l’ozone a mis en lumière la possibilité de formation de multiples composés polaires de toxicité inconnue. / Mood disorders such as depression, burn-out and anxiety have increased in our modern society. Increasing amounts of antidepressant prescriptions around the world are now suspected to be the main cause of the recent detection of traces of antidepressant residues within urban wastewaters. These so-called “emerging” substances that possess pharmacological activity towards neurotransmitter regulation in the brain have raised serious concerns from the scientific community. The initial goal of the study was to better understand the fate of various classes of antidepressants present in different environmental matrices (e.g. surface waters, wastewaters, treatment sludge, and biological tissues) by developing novel reliable analytical methods that can detect, quantify and confirm antidepressants using high performance liquid chromatography coupled to tandem-mass spectrometry (LC-QqQMS,LC- QqToFMS). A preliminary study completed at the Montreal sewage treatment plant (STP) confirmed the presence of six antidepressants and four N-desmethyl metabolites in raw sewage (2 – 330 ng L-1). For this primary treatment (physico-chemical), low removal rates (≤ 15%) were obtained. Concentrations of antidepressant close to 100 ng L-1 were also detected directly in the St. Lawrence River at 0.5 km of the effluent outfall. A second study conducted at the same STP allowed the selective extraction of antidepressants in three biological tissues (e.g. liver, brain, and filet) dissected from juvenile brook trouts previously exposed to diluted untreated and treated effluents with ozone. Bioaccumulation of antidepressants was readily observed in fish tissues (0.08-10 ng g-1) for the specimens exposed to untreated effluent (20% v/v), with major distribution in liver and brain. During experiments, a significant correlation was established between the concentrations of three antidepressant detected in brain tissues and the activity of a selected biomarker of exposition (e.g. an N/K ATPase pump involved in the serotonin regulation) measured within dissected synaptosomes from trout exposed to effluents. Investigation of estimated treatment removal efficiencies from various Canadian STPs operating different disinfection modes showed that secondary treatments (biological) were more efficient than primary (physico- chemical) to remove antidepressants (mean removal rates : 30%). The highest amounts detected in treated sludge (biosolids) were obtained respectively with citalopram (1033 ng g-1), venlafaxine (833 ng g-1), and amitriptyline (78 ng g-1). Experimental calculated sorption coefficients (Kd) of each antidepressant predicted fairly good sorption capacities for sertraline, desmethylsertraline, paroxetine, and fluoxetine to solid matters (log Kd > 4). Finally, an excellent mean removal rate of 88% was obtained after ozonation (5 mg L-1) of a primary effluent. However, the characterization of new N-oxide side-products (venlafaxine, desmethylvenlafaxine) in ozonized effluent by high-resolution mass spectrometry (LC-QqToFMS) highlighted the possibility of formation of multiple polar compounds with unknown toxicity.

Les antidépresseurs actuels sont très similaires au niveau de leur mécanisme d’action et sont plus ou moins efficaces. Un des problèmes majeurs est leur long temps de latence à fournir une action thérapeutique dû aux adaptations des sites pré et post synaptiques. Dans un modèle animal, nous avons récemment découvert que l’agoniste RS67333 des récepteurs 5-HT4 était en mesure de produire en trois jours les mêmes effets antidépresseurs qui normalement prennent de deux à trois semaines à apparaître avec les antidépresseurs actuellement disponibles. De plus, nous avons constaté que les effets antidépresseurs de cet agoniste possédaient une résistance à la tolérance. Il y a d’autres agonistes du même récepteur, tel que le prucalopride qui ne produit pas d’effets antidépresseurs comme RS67333. Étant donné que l’efficacité du Prucalopride à stimuler les 5-HT4Rs est similaire sinon plus grande que celle de RS67333, nous avons énoncé l’hypothèse que le récepteur 5-HT4 pourrait adopter différentes conformations actives suite à son activation par différents agonistes. Nous avons ainsi décidé d’explorer les principales réponses fonctionnelles des récepteurs 5-HT4B en observant leurs propriétés de régulation et de signalisation. Nous avons montré que l’isoforme B du récepteur 5-HT4, étant hautement exprimé dans le système limbique, détient une signalisation et une régulation différentes dépendant du ligand activateur. Nos résultats indiquent que chacun des agonistes testés (5-HT, RS67333, ML10302, Zacopride, Prucalopride) modulent distinctivement la production d’AMPc et l’internalisation du récepteur. Les résultats nous ont clairement permis de déterminer que les agonistes possèdent une efficacité et ou puissance différentes les uns par rapport aux autres. De plus, l’ordre d’efficacité des agonistes à moduler la voie de l’AMPc était (Prucalopride > Zacopride = ML10302 = 5-HT > RS67333) et est différente de leur ordre d’efficacité à induire la régulation du récepteur par internalisation (5-HT > Zacopride > Prucalopride > ML10302 = RS67333). Ainsi, nous avons montré que les 5-HT4Rs adoptent des conformations qui sont ligand-spécifiques. Cela implique que la sélectivité fonctionnelle serait un facteur important à considérer dans les mécanismes d’action antidépresseur des agonistes de ce récepteur. / Antidepressants currently available are very similar toward their mechanism of action and are more or less effective. One major problem is their long latency to provide a therapeutic effect due to adaptations of pre and post synaptic locations. In an animal model, we recently discovered that the agonist RS67333 of the 5-HT4 receptors was able to produce in three days the same antidepressant effects that normally take two to three weeks to appear with the currently available antidepressants. In addition, we found that the antidepressant effects of this agonist had a resistance to tolerance. There are others agonists of the same receptor such as prucalopride, which does not produce antidepressant effects as RS67333. Since the effectiveness of prucalopride to stimulate 5-HT4Rs is similar if not greater than RS67333, we stated the hypothesis that the 5-HT4 receptor could adopt different active conformations following its activation by various agonists. We decided to explore the major functional responses of 5-HT4B by observing their regulatory and signaling properties. We showed that the B isoform of the 5-HT4, being highly expressed in the limbic system, has a different signaling and regulation depending on the ligand. Our results indicate that each of the agonists tested (5-HT, RS67333, ML10302, Zacopride, Prucalopride) distinctively modulate cAMP production and receptor internalization. The results have clearly identified that agonists differed in potency and efficacy. Moreover, the order of effectiveness of agonists to modulate the cAMP pathway was (prucalopride> zacopride = 5-HT = ML10302> RS67333) different from their order of effectiveness in inducing receptor regulation by internalization (5-HT> Zacopride> Prucalopride> RS67333 = ML10302). Thus, we have shown that 5-HT4Rs adopt conformations that are ligand-specific. This implies that functional selectivity is an important factor in the mechanisms of antidepressant action of this receptor agonists.

Dans le cadre de la modélisation des pathologies anxio-dépressives, notre équipe a créé par des approches génétiques et pharmacologiques deux modèles de souris, les souris privées des récepteurs 5-HT1A et 5-HT1B de la sérotonine (5-HT1A/1B-/-) et les souris CORT ayant reçu une exposition chronique de corticostérone exogène (modèle CORT). Ces modèles présentent respectivement un phénotype hyper anxieux et anxio-dépressif. A l’aide de la technique des puces à ADN, nous avons tenté de caractériser le phénotype moléculaire des troubles comportementaux observés dans les différentes régions cérébrales cortico-limbiques de ces modèles et de rechercher les effets des antidépresseurs sur le transcriptome. Nos études ont montré que les états anxio-dépressifs induisent des changements transcriptomiques spécifiques des différentes régions cérébrales du circuit cortico-limbique. Les traitements antidépresseurs ont non seulement inversé ces changements moléculaires, mais également induit des transcriptions génomiques régionales spécifiques. / In the goal of modeling anxio/depressive states, our group has created two mouse models for using different approaches: knockout mice for both 5-HT1A and 5-HT1B receptors (5-HT1A/1B-/-) and stressed mice induced by long-term exposure of exogenous corticosterone (CORT model). These models display a hyper-anxious and an anxio-depressive phenotype, respectively. Using advantage of microarrays, we aimed at characterizing the molecular phenotype in different cortico-limbic brain regions of these mice associated with the behavioral impairments observed in these mice and we investigate the effects of antidepressants on the transcriptome. Our studies showed that anxious/depressive states in mice induced specific transcriptome changes in different brain regions of cortico-limbic circuit. Chronic antidepressant treatment did not only reverse these changes in gene expression, but also induced region-specific genomic transcripts.

La méta-analyse (MA) en réseau, en généralisant la MA conventionnelle, permet d'évaluer toutes les comparaisons deux à deux possibles entre interventions. Les biais de publication ont reçu peu d’attention dans ce contexte. Nous avons évalué l’impact des biais de publication en utilisant un réseau de 74 essais randomisés évaluant 12 antidépresseurs contre placebo enregistrés à la FDA et un réseau de 51 essais parmi les 74 dont les résultats étaient publiés. Nous avons montré comment les biais de publication biaisaient les quantités d'effet estimées et le classement des traitements. L'effet du biais de publication peut différer entre MA en réseau et MA conventionnelle en ce que les biais affectant un traitement peuvent affecter le classement de tous les traitements. Nous avons ensuite généralisé un test de détection des biais à la MA en réseau. Il est basé sur la comparaison entre les nombres attendu et observé d’essais avec résultats statistiquement significatifs sur l’ensemble du réseau. Nous avons montré par des études de simulation que le test proposé avait une puissance correcte après ajustement sur l’erreur de type I, excepté lorsque la variance inter-essais était élevée. Par ailleurs, le test indiquait un signal significatif de biais sur le réseau d’essais d’antidépresseurs publiés. Enfin, nous avons introduit deux modèles d’analyse de sensibilité des résultats d'une MA en réseau aux biais de publication: un modèle de méta-régression qui relie la quantité d’effet estimée à son erreur standard, et un modèle de sélection dans lequel on estime la propension d’un essai à être publié puis l’on redresse le poids des essais en fonction de cette propension. Nous les avons appliqués aux réseaux d’essais d’antidépresseurs. Ce test et ces modèles d'ajustement tirent leur force de tous les essais du réseau, sous l’hypothèse qu'un biais moyen commun opère sur toutes les branches du réseau. / Network meta-analysis (NMA), a generalization of conventional MA, allows for assessing all possible pairwise comparisons between multiple treatments. Reporting bias, a major threat to the validity of MA, has received little attention in the context of NMA. We assessed the impact of reporting bias empirically using data from 74 FDA-registered placebo-controlled trials of 12 antidepressants and their 51 matching publications. We showed how reporting bias biased NMA-based estimates of treatments efficacy and modified ranking. The effect of reporting bias in NMAs may differ from that in classical meta-analyses in that reporting bias affecting only one drug may affect the ranking of all drugs. Then, we extended a test to detect reporting bias in network of trials. It compares the number of expected trials with statistically significant results to the observed number of trials with significant p-values across the network. We showed through simulation studies that the test was fairly powerful after adjustment for size, except when between-trial variance was substantial. Besides, it showed evidence of bias in the network of published antidepressant trials. Finally, we introduced two methods of sensitivity analysis for reporting bias in NMA: a meta-regression model that allows the effect size to depend on its standard error and a selection model that estimates the propensity of trial results being published and in which trials with lower propensity are weighted up in the NMA model. We illustrated their use on the antidepressant datasets. The proposed test and adjustment models borrow strength from all trials across the network, under the assumption that conventional MAs in the network share a common mean bias mechanism.

Les troubles reliés à la dépression, l’épuisement professionnel et l’anxiété sont de plus en plus répandus dans notre société moderne. La consommation croissante d’antidépresseurs dans les différents pays du monde est responsable de la récente détection de résidus à l’état de traces dans les rejets urbains municipaux. Ainsi, ces substances dites « émergentes » qui possèdent une activité pharmacologique destinée à la régulation de certains neurotransmetteurs dans le cerveau suscitent maintenant de nombreuses inquiétudes de la part de la communauté scientifique. L’objectif principal de ce projet de doctorat a été de mieux comprendre le devenir de plusieurs classes d’antidépresseurs présents dans diverses matrices environnementales (i.e. eaux de surfaces, eaux usées, boues de traitement, tissus biologiques) en développant de nouvelles méthodes analytiques fiables capables de les détecter, quantifier et confirmer par chromatographie liquide à haute performance couplée à la spectrométrie de masse en tandem (LC-QqQMS, LC-QqToFMS). Une première étude complétée à la station d’épuration de la ville de Montréal a permis de confirmer la présence de six antidépresseurs et quatre métabolites N-desmethyl dans les affluents (2 - 330 ng L-1). Pour ce traitement primaire (physico-chimique), de faibles taux d’enlèvement (≤ 15%) ont été obtenus. Des concentrations d’antidépresseurs atteignant près de 100 ng L-1 ont également été détectées dans le fleuve St-Laurent à 0.5 km du point de rejet de la station d’épuration. Une seconde étude menée à la même station a permis l’extraction sélective d’antidépresseurs dans trois tissus (i.e. foie, cerveau et filet) de truites mouchetées juvéniles exposées à différentes concentrations d’effluent dilué traité et non-traité à l’ozone. Un certain potentiel de bioaccumulation dans les tissus (0.08-10 ng g-1) a été observé pour les spécimens exposés à l’effluent non-traité (20% v/v) avec distribution majoritaire dans le foie et le cerveau. Une intéressante corrélation a été établie entre les concentrations de trois antidépresseurs dans le cerveau et l’activité d’un biomarqueur d’exposition (i.e. pompe N/K ATPase impliquée dans la régulation de la sérotonine) mesurée à partir de synaptosomes de truites exposées aux effluents. Une investigation de l’efficacité de plusieurs stations d’épuration canadiennes opérant différents types de traitements a permis de constater que les traitements secondaires (biologiques) étaient plus performants que ceux primaires (physico-chimiques) pour enlever les antidépresseurs (taux moyen d’enlèvement : 30%). Les teneurs les plus élevées dans les boues traitées (biosolides) ont été obtenues avec le citalopram (1033 ng g-1), la venlafaxine (833 ng g-1) et l’amitriptyline (78 ng g-1). Des coefficients de sorption expérimentaux (Kd) calculés pour chacun des antidépresseurs ont permis d’estimer une grande sorption des composés sertraline, desméthylsertraline, paroxetine et fluoxetine sur les solides (log Kd > 4). Finalement, un excellent taux d’enlèvement moyen de 88% a été obtenu après ozonation (5 mg L-1) d’un effluent primaire. Toutefois, la caractérisation de nouveaux sous-produits N-oxyde (venlafaxine, desmethylvenlafaxine) par spectrométrie de masse à haute résolution (LC-QqToFMS) dans l’effluent traité à l’ozone a mis en lumière la possibilité de formation de multiples composés polaires de toxicité inconnue. / Mood disorders such as depression, burn-out and anxiety have increased in our modern society. Increasing amounts of antidepressant prescriptions around the world are now suspected to be the main cause of the recent detection of traces of antidepressant residues within urban wastewaters. These so-called “emerging” substances that possess pharmacological activity towards neurotransmitter regulation in the brain have raised serious concerns from the scientific community. The initial goal of the study was to better understand the fate of various classes of antidepressants present in different environmental matrices (e.g. surface waters, wastewaters, treatment sludge, and biological tissues) by developing novel reliable analytical methods that can detect, quantify and confirm antidepressants using high performance liquid chromatography coupled to tandem-mass spectrometry (LC-QqQMS,LC- QqToFMS). A preliminary study completed at the Montreal sewage treatment plant (STP) confirmed the presence of six antidepressants and four N-desmethyl metabolites in raw sewage (2 – 330 ng L-1). For this primary treatment (physico-chemical), low removal rates (≤ 15%) were obtained. Concentrations of antidepressant close to 100 ng L-1 were also detected directly in the St. Lawrence River at 0.5 km of the effluent outfall. A second study conducted at the same STP allowed the selective extraction of antidepressants in three biological tissues (e.g. liver, brain, and filet) dissected from juvenile brook trouts previously exposed to diluted untreated and treated effluents with ozone. Bioaccumulation of antidepressants was readily observed in fish tissues (0.08-10 ng g-1) for the specimens exposed to untreated effluent (20% v/v), with major distribution in liver and brain. During experiments, a significant correlation was established between the concentrations of three antidepressant detected in brain tissues and the activity of a selected biomarker of exposition (e.g. an N/K ATPase pump involved in the serotonin regulation) measured within dissected synaptosomes from trout exposed to effluents. Investigation of estimated treatment removal efficiencies from various Canadian STPs operating different disinfection modes showed that secondary treatments (biological) were more efficient than primary (physico- chemical) to remove antidepressants (mean removal rates : 30%). The highest amounts detected in treated sludge (biosolids) were obtained respectively with citalopram (1033 ng g-1), venlafaxine (833 ng g-1), and amitriptyline (78 ng g-1). Experimental calculated sorption coefficients (Kd) of each antidepressant predicted fairly good sorption capacities for sertraline, desmethylsertraline, paroxetine, and fluoxetine to solid matters (log Kd > 4). Finally, an excellent mean removal rate of 88% was obtained after ozonation (5 mg L-1) of a primary effluent. However, the characterization of new N-oxide side-products (venlafaxine, desmethylvenlafaxine) in ozonized effluent by high-resolution mass spectrometry (LC-QqToFMS) highlighted the possibility of formation of multiple polar compounds with unknown toxicity.

Les antidépresseurs actuels sont très similaires au niveau de leur mécanisme d’action et sont plus ou moins efficaces. Un des problèmes majeurs est leur long temps de latence à fournir une action thérapeutique dû aux adaptations des sites pré et post synaptiques. Dans un modèle animal, nous avons récemment découvert que l’agoniste RS67333 des récepteurs 5-HT4 était en mesure de produire en trois jours les mêmes effets antidépresseurs qui normalement prennent de deux à trois semaines à apparaître avec les antidépresseurs actuellement disponibles. De plus, nous avons constaté que les effets antidépresseurs de cet agoniste possédaient une résistance à la tolérance. Il y a d’autres agonistes du même récepteur, tel que le prucalopride qui ne produit pas d’effets antidépresseurs comme RS67333. Étant donné que l’efficacité du Prucalopride à stimuler les 5-HT4Rs est similaire sinon plus grande que celle de RS67333, nous avons énoncé l’hypothèse que le récepteur 5-HT4 pourrait adopter différentes conformations actives suite à son activation par différents agonistes. Nous avons ainsi décidé d’explorer les principales réponses fonctionnelles des récepteurs 5-HT4B en observant leurs propriétés de régulation et de signalisation. Nous avons montré que l’isoforme B du récepteur 5-HT4, étant hautement exprimé dans le système limbique, détient une signalisation et une régulation différentes dépendant du ligand activateur. Nos résultats indiquent que chacun des agonistes testés (5-HT, RS67333, ML10302, Zacopride, Prucalopride) modulent distinctivement la production d’AMPc et l’internalisation du récepteur. Les résultats nous ont clairement permis de déterminer que les agonistes possèdent une efficacité et ou puissance différentes les uns par rapport aux autres. De plus, l’ordre d’efficacité des agonistes à moduler la voie de l’AMPc était (Prucalopride > Zacopride = ML10302 = 5-HT > RS67333) et est différente de leur ordre d’efficacité à induire la régulation du récepteur par internalisation (5-HT > Zacopride > Prucalopride > ML10302 = RS67333). Ainsi, nous avons montré que les 5-HT4Rs adoptent des conformations qui sont ligand-spécifiques. Cela implique que la sélectivité fonctionnelle serait un facteur important à considérer dans les mécanismes d’action antidépresseur des agonistes de ce récepteur. / Antidepressants currently available are very similar toward their mechanism of action and are more or less effective. One major problem is their long latency to provide a therapeutic effect due to adaptations of pre and post synaptic locations. In an animal model, we recently discovered that the agonist RS67333 of the 5-HT4 receptors was able to produce in three days the same antidepressant effects that normally take two to three weeks to appear with the currently available antidepressants. In addition, we found that the antidepressant effects of this agonist had a resistance to tolerance. There are others agonists of the same receptor such as prucalopride, which does not produce antidepressant effects as RS67333. Since the effectiveness of prucalopride to stimulate 5-HT4Rs is similar if not greater than RS67333, we stated the hypothesis that the 5-HT4 receptor could adopt different active conformations following its activation by various agonists. We decided to explore the major functional responses of 5-HT4B by observing their regulatory and signaling properties. We showed that the B isoform of the 5-HT4, being highly expressed in the limbic system, has a different signaling and regulation depending on the ligand. Our results indicate that each of the agonists tested (5-HT, RS67333, ML10302, Zacopride, Prucalopride) distinctively modulate cAMP production and receptor internalization. The results have clearly identified that agonists differed in potency and efficacy. Moreover, the order of effectiveness of agonists to modulate the cAMP pathway was (prucalopride> zacopride = 5-HT = ML10302> RS67333) different from their order of effectiveness in inducing receptor regulation by internalization (5-HT> Zacopride> Prucalopride> RS67333 = ML10302). Thus, we have shown that 5-HT4Rs adopt conformations that are ligand-specific. This implies that functional selectivity is an important factor in the mechanisms of antidepressant action of this receptor agonists.