Notre travail constitue une contribution au développement de méthodes statistiques pouvant aider à la compréhension de deux phénomènes biologiques quantifiables au travers de données provenant d’examens médicaux. Le premier de ces deux phénomènes biologiques est la microcirculation dans le système de circulation sanguine générale, le deuxième est la sensibilité de souches de parasite, liés au paludisme, pour une molécule thérapeutique. L’objectif est d’extraire des informations, à partir des observations, pour aider les praticiens à interpréter de manière plus objective les données issues d’examens médicaux. Le dispositif médical qui existe aujourd’hui pour visualiser la microcirculation est composé d’un outil d’imagerie dynamique et d’une injection de produit de contraste. Les données recueillies sont des séries spacio-temporelles d’images volumiques. Pour un volume donné, et une unité de l’image, nous avons accès à des observations dépendant des temps de l’examen médical. Une telle série de nombre est couramment appelée rehaussements tissulaires. Le premier objectif de cette thèse fut de modéliser une série de rehaussements tissulaires à l’aide d’un modèle de convolution non paramétrique. Le produit de convolution dépend d’une constante inconnue, d’une fonction de survie inconnue et du rehaussement tissulaire observée dans l’artère afférente au voxel étudié. Nous avons modélisé le produit entre, la constante et la fonction de survie, à l’aide d’un mélange de lois Gamma à poids positifs. L’estimation des paramètres des lois Gamma ainsi que des poids positifs est réalisée à l’aide d’un algorithme itératif que nous avons développé qui visent à minimiser le critère des moindres carrés associé. Cet algorithme est basé sur un test de positivité et de négativité qui avait été développé par Yannick Baraud, Sylvie Huet et Béatrice Laurent. Un des moyens de surveiller la résistance des souches de parasite aux molécules thérapeutiques est d’étudier l’activité ex-vivo du parasite pour différentes concentrations de molécule. Pour un patient et une molécule thérapeutique donnée, l’activité du parasite est mesurée à l’aide de tests isotopiques, les observations associées à ses mesures sont généralement appelées effets et elles dépendent des concentrations de la molécule testée. La mesure de référence pour la surveillance est la concentration de molécule permettant d’inhiber 50% de l’activité du parasite. L’hypothèse généralement établie est qu’un patient est infecté par une souche détectable de parasite. Certains biologistes émettent l’hypothèse que des patients sont infectés par plus d’une souche de parasite. Nous avons modélisé les effets d’une molécule thérapeutique pour un échantillon de sang contenant deux souches de parasites de sensibilité différentes à l’aide d’un modèle de régression non-linéaire admettant quatre paramètres et mis en place un algorithme d’estimation des paramètres. Dans un deuxième temps nous nous sommes intéressés à établir un critère de sélection permettant d’établir, à partir des données observées, si un patient est infecté par une souche détectable de parasite ou deux souches de parasites ayant une sensibilité différente pour la molécule thérapeutique. / Our work is a contribution to the development of statistical methods to assist in the understanding of two biological quantifiable phenomena through data from medical examinations. The first of these two biological phenomena is microcirculation in the general bloodstream system, the second is the sensitivity of parasite strains associated with malaria, for a therapeutic molecule. The goal is to collect information, extract from observations, to help physician to interpret more objectively/accurately the data collected from medical examinations. The medical device that exists today to display microcirculation is composed of a dynamic range imaging tool and injection of a contrast agent. The data collected are space-time series of volume images. For a given volume, and a unit of the image, we have access to observations dependant of medical examination times. Such a series of number is commonly known as « tissue enhancements ». The first objective of this thesis was to model a series of tissue enhancements using a non-parametric convolution model. The convolution product depends on an unknown constant, an unknown survival function and tissue enhancement observed in the artery afferent to the studied voxel. We have modeled the product between the constant and survival function, using a mixture of Gamma survival function with positive weight. The estimate of the parameters of Gamma and positive weight is performed using an iterative algorithm that we developed that aim to minimize the criterion of least squares associated. This algorithm is based on a non negativity test and non positivity that had been developed by Yannick Baraud, Sylvie Huet and Béatrice Laurent. One way to monitor the resistance of the parasite strains to the therapeutic molecules is to study the ex-vivo activity of the parasite for different concentrations of molecules. For a patient and a given therapeutic molecule, the activity of the parasite is measured using isotopic tests, observations related to these measures are generally reffered to as effects and are dependant of the concentrations of the tested molecule. The reference measurement for monitoring is the molecule concentration enabling to inhibit 50 % of the activity of the parasite. The assumption is generally established that a patient is infected with a detectable strain of parasite. Some biologists are making assumptions that patients are infected with more than one strain of parasite. We have modeled the effects of a therapeutic molecule in a sample of blood containing two different sensitivity of parasite strains using a nonlinear regression model assuming four parameters and set up a parameter estimation algorithm. In a second step we have been interested in developing a selection criteria for establishing, from observed data, if a patient is infected with a detectable strain of parasite or two parasite strains that have different sensitivity to the therapeutic molecule.

Στόχος της παρούσας διπλωματικής εργασίας ήταν η μελέτη, ο σχεδιασμός και η υλοποίηση μίας Γραφικής Διεπαφής μέσω της οποίας μπορεί ο χρήστης αυτής να επεξεργαστεί μία ψηφιακή εικόνα τομογραφίας ανθρώπινου δακτύλου. Στο πρώτο κεφάλαιο γίνεται μία εισαγωγή στην επιστήμη της Βιομετρικής και στους λόγους που οδήγησαν στην ανάπτυξη μεθόδων και συστημάτων τα οποία μετράνε τα φυσικά χαρακτηριστικά ενός ατόμου. Στο δεύτερο κεφάλαιο αναλύονται οι αλγόριθμοι εξαγωγής της αγγειακής δομής από εικόνες δακτύλων ή παλάμης αλλά και του αμφιβληστροειδούς. Κάθε ένας από αυτούς τους αλγορίθμους βασίζεται στην εφαρμογή, επάνω στην εικόνα, διαφόρων φίλτρων και τεχνικών επεξεργασίας εικόνας. Στο τρίτο κεφάλαιο αναφέρονται οι βασικές εφαρμογές των συσκευών που εξάγουν την αγγειακή δομή. Τέτοιες συσκευές συναντάμε ως επί το πλείστον σε Συστήματα Ταυτοποίησης και Ασφαλείας. Ωστόσο χρησιμοποιούνται επίσης και για ιατρικούς σκοπούς σε διαγνωστικές και θεραπευτικές διαδικασίες. Στο τέταρτο κεφάλαιο αναλύονται οι βασικές τεχνικές φιλτραρίσματος και οι βασικές τεχνικές επεξεργασίας εικόνας, οι οποίες είναι και αυτές που μπορεί να εφαρμόσει ο χρήστης της Γραφικής Διεπαφής που υλοποιήθηκε. Στο πέμπτο και τελευταίο κεφάλαιο δίνεται ο σχεδιασμός και η ανάπτυξη του Γραφικού Περιβάλλοντος για την επεξεργασία εικόνας. Δίνεται η τελική μορφή της Γραφικής Διεπαφής και ο τρόπος λειτουργίας αυτής. / In this diploma work we studied, designed and created a Graphical User’s Interface in MATLAB environment through which a user can process a digital image tomography of a human finger. In the first chapter an introduction in Biometrics is made and we study the reasons that led in the development of methods and systems which recognize and measure the physical characteristics of a person. In the second chapter we analyze the algorithms which extract the vascular patterns from finger vein images and images of the palm dorsa and also from retinal images. Each one of them is based on the implementation, on the image, of several filters and image processing techniques. In the third chapter we mention the basic implementations of the devices which extract the vascular pattern. These devices are found mostly in Safety and Authentication Systems. However, they are also used for medical purposes in diagnostics and treatment’s procedures. In the fourth chapter we study the basic image filtering techniques and the basic image processing techniques. These techniques are also the options which are given to the user to implement on an image with the Graphical User’s Interface we created. In the fifth and last chapter the design and the creation of the Graphical User’s Interface for the image processing are given. Lastly, the final form of the Graphical User’s Interface and the way it can be used are given.

Ο αυξανόμενος αριθμός χρήσης συστημάτων αναγνώρισης βιομετρικών δεδομένων κάνει επιτακτική την ανάγκη για ανάπτυξη λογισμικών με τα οποία θα επιτυγχάνεται τόσο η αξιοπιστία όσο και η ταχύτητα στην αναγνώριση των βιομετρικών δεδομένων ώστε ο χρήστης να έχει μεγαλύτερη ασφάλεια και να υφίσταται λιγότερη ταλαιπωρία. Σκοπός αυτή της ειδικής επιστημονικής εργασίας είναι η ανάπτυξη ενός λογισμικού για αναγνώριση δακτυλικών αποτυπωμάτων. Το συγκεκριμένο σύστημα χρησιμοποιεί για την αναγνώριση, τον δείκτη του δεξιού χεριού του χρήστη. Ουσιαστικά το δακτυλικό αποτύπωμα χρησιμοποιείται είτε για αναζήτηση της ταυτότητας του χρήστη από μια βάση δεδομένων με δακτυλικά αποτυπώματα είτε σαν κωδικός χρήστη για την πρόσβαση του χρήστη. Στην συγκεκριμένη εργασία αναπτύχθηκε ένα καινούργιο χαρακτηριστικό το οποίο βασίζεται στην κατεύθυνση της γραμμής (Line Directionality). Η εξαγωγή του χαρακτηριστικού αυτού είναι ιδιαίτερα γρήγορη με αποτέλεσμα ο χρόνος επεξεργασίας του συστήματος να μειώνεται αρκετά. Η ανάλυση του χαρακτηριστικού αυτού γίνεται στο τρίτο κεφάλαιο της εργασίας αυτής. Η εργασία αυτή αποτελείται από τέσσερα κεφάλαια. Στο πρώτο κεφάλαιο γίνεται εισαγωγή στα δακτυλικά αποτυπώματα και στα συστήματα αναγνώρισης βιομετρικών δεδομένων. Ακολούθως στο δεύτερο κεφάλαιο αναλύεται το σύστημα συλλογής δακτυλικών αποτυπωμάτων που αναπτύχθηκε προκειμένου να υλοποιηθεί η βάση με τα δακτυλικά αποτυπώματα, η οποία θα χρησιμοποιηθεί για την αξιολόγηση του συστήματος αναγνώρισης δακτυλικών αποτυπωμάτων. Στην συνέχεια στο τρίτο κεφάλαιο αναλύονται όλοι οι αλγόριθμοι του συστήματος αναγνώρισης δακτυλικών αποτυπωμάτων που αναπτύχθηκε σε αυτήν την εργασία . Το τέταρτο κεφάλαιο αποτελεί τον επίλογο της εργασίας αυτής όπου ερμηνεύονται τα αποτελέσματα της εφαρμογής του συστήματος στην βάση δακτυλικών αποτυπωμάτων και παρατίθενται τα κυριότερα συμπεράσματα που προέκυψαν. Επιπροσθέτως γίνονται προτάσεις για μελλοντική έρευνα. Οι κώδικες υλοποίησης του συστήματος αναγνώρισης δακτυλικών αποτυπωμάτων παρατίθενται στο παράρτημα της εργασίας αυτής. / Fingerprint acquisition, preprocessing and recognition consist one of the most important aspects in biometric recognition technologies. They are far and away one of the most widely used from all the various biometrics because they are non invasive and the acquisition uses low cost sensors. In this master thesis we developed a biometric recognition system based on fingerprints. An efficient fingerprint pre-processing and recognition algorithm was implemented in this biometric recognition system. A software application was developed using a Pc , the TMS320C6713 DSP starter kit module, along with the Authentec AFS 8600 fingerprint sensor, in order to create a fingerprint database for the evaluation of the fingerprint recognition system. Forty four people apart of the fingerprint database by enrolling 20 images of their fingerprints of the index finger of their right hand. Every fingerprint image has 96x96 pixels in a 250 ppi resolution, at 8-bit gray level. Biometric recognition system was developed by software in Matlab. The fingerprint acquisition software was developed in C and visual C++. First fingerprint images were subjective to a frequency and orientation processing. That was achieved using gabor filters that provided an image with best quality. Secondly, a method has been developed in order to extract the critical parameters of the fingerprint image which provides the features. Feature extraction base on line directionality. Core point of fingerprint image was detected in order to derive local information around core point. Finally classification algorithms were developed, which include training as well as evaluating phase. The type of classifier used was the Quadratic Bayesian, kNN , Probabilistic Neural Network and Single Hypothesis testing. A classification accuracy of 97,39% was achieved for the verification task and 93,2% for identification task.

Το αντικείμενο της διπλωματικής εργασίας είναι η εξαγωγή σχεδίου φλεβών από φωτογραφίες ανθρώπινων δακτύλων με τη χρήση ενός αλγορίθμου κορυφογραμμής. Στην αρχή, αναλύουμε κάποιες μεθόδους προσωπικού προσδιορισμού. Στη συνέχεια, αναφερόμαστε στη μέθοδο Hitachi και στις αρχές που την διέπουν. Κατόπιν, εξάγουμε τον αλγόριθμο της κορυφογραμμής και τον εφαρμόζουμε σε δεδομένες φωτογραφίες. Παραθέτουμε τα συμπεράσματα και τις παρατηρήσεις μας. Τέλος, στο παράρτημα εκθέτουμε το σύνολο του αλγορίθμου γραμμένο σε κώδικα MATLAB. / This study focus on the extraction of vein pattern from human fingers images with the use of an algorithm ridge. Firstly, we analyze certain methods of personal definition. Secondly, we make a reference to the method Hitachi and the principles is governed by. Then, we extract the algorithm ridge and we apply it on certain images. We cite our conclusions and comments. Finally, in the Appendix we present an overview of the algorithm using the MATLAB code.

Les méthodes de criblage virtuel sont largement utilisées dans le processus de conception de médicaments afin de réduire le nombre de composés à tester expérimentalement. Cependant, les résultats obtenus par criblage virtuel ne sont que des prédictions et leur fiabilité n'est pas garantie. L'évaluation de ces méthodes est donc essentielle pour guider le bioinformaticien dans le choix de l'outil et du protocol adaptés dans les conditions de son expérience. Dans une première étude, nous avons développé une nouvelle métrique pour l'analyse des résultats de criblage : la Courbe de Prédictivité. Cette métrique permet une analyse fine de la pertinence des scores d'affinité pour la détection de composés actifs et complète les métriques existantes, permettant une meilleure compréhension des résultats de criblage. Lors de notre projet suivant, nous avons souhaité faciliter ce processus d'analyse en intégrant l'ensemble des métriques de criblage virtuel dans un outil web interactif : Screening Explorer. Une seconde partie de ma thèse a consisté en la recherche de nouveaux inhibiteurs du VIH (Virus de l’Immunodéficience Humaine). L'équipe génomique de notre laboratoire a identifié plusieurs gènes dont l'expression influence le développement du SIDA, révèlant ainsi de potentielles cibles thérapeutiques. Une étude bibliographique a permis d'identifier plusieurs composés inhibiteurs de ces cibles. La société Peptinov, associée à notre laboratoire, va prochainement estimer le potentiel thérapeutique de ces composés dans des essais in vitro (i) d'infection par le VIH, (ii) de prolifération virale et (iii) de réactivation virale. / Virtual screening methods are widely used in drug discovery processes in order to reduce the number of compounds to test experimentally. However, virtual screening results are only predictions and their reliability is not guaranteed. Evaluating these methods is crucial to guide the bioinformatician in the choice of the right tool and protocol according to the conditions of his experiment. In a first study, we developed a new metric to analyze the results of virtual screening: the Predictiveness Curve. This metric allows to finely analyze the relevance of binding scores for the detection of active compounds and complete existing metrics, allowing a better comprehension of screening results. In a following project, we facilitated the analysis process by integrating all of the virtuel screening metrics in an interactive tool: Screening Explorer. The second part of my thesis consisted in the research of novel HIV inhibitors. The genomic team of our laboratory identified several genes whose expression influence the development of AIDS, therefore revealing potential therapeutic targets. A bibliographic study allowed to identify compounds that can inhibit those targets. The company Peptinov, associated to our laboratory, is currently estimating the therapeutic potential of the compounds in vitro in assays of (i) HIV infection, (ii) viral proliferation and (iii) viral reactivation.

La méta-analyse (MA) en réseau, en généralisant la MA conventionnelle, permet d'évaluer toutes les comparaisons deux à deux possibles entre interventions. Les biais de publication ont reçu peu d’attention dans ce contexte. Nous avons évalué l’impact des biais de publication en utilisant un réseau de 74 essais randomisés évaluant 12 antidépresseurs contre placebo enregistrés à la FDA et un réseau de 51 essais parmi les 74 dont les résultats étaient publiés. Nous avons montré comment les biais de publication biaisaient les quantités d'effet estimées et le classement des traitements. L'effet du biais de publication peut différer entre MA en réseau et MA conventionnelle en ce que les biais affectant un traitement peuvent affecter le classement de tous les traitements. Nous avons ensuite généralisé un test de détection des biais à la MA en réseau. Il est basé sur la comparaison entre les nombres attendu et observé d’essais avec résultats statistiquement significatifs sur l’ensemble du réseau. Nous avons montré par des études de simulation que le test proposé avait une puissance correcte après ajustement sur l’erreur de type I, excepté lorsque la variance inter-essais était élevée. Par ailleurs, le test indiquait un signal significatif de biais sur le réseau d’essais d’antidépresseurs publiés. Enfin, nous avons introduit deux modèles d’analyse de sensibilité des résultats d'une MA en réseau aux biais de publication: un modèle de méta-régression qui relie la quantité d’effet estimée à son erreur standard, et un modèle de sélection dans lequel on estime la propension d’un essai à être publié puis l’on redresse le poids des essais en fonction de cette propension. Nous les avons appliqués aux réseaux d’essais d’antidépresseurs. Ce test et ces modèles d'ajustement tirent leur force de tous les essais du réseau, sous l’hypothèse qu'un biais moyen commun opère sur toutes les branches du réseau. / Network meta-analysis (NMA), a generalization of conventional MA, allows for assessing all possible pairwise comparisons between multiple treatments. Reporting bias, a major threat to the validity of MA, has received little attention in the context of NMA. We assessed the impact of reporting bias empirically using data from 74 FDA-registered placebo-controlled trials of 12 antidepressants and their 51 matching publications. We showed how reporting bias biased NMA-based estimates of treatments efficacy and modified ranking. The effect of reporting bias in NMAs may differ from that in classical meta-analyses in that reporting bias affecting only one drug may affect the ranking of all drugs. Then, we extended a test to detect reporting bias in network of trials. It compares the number of expected trials with statistically significant results to the observed number of trials with significant p-values across the network. We showed through simulation studies that the test was fairly powerful after adjustment for size, except when between-trial variance was substantial. Besides, it showed evidence of bias in the network of published antidepressant trials. Finally, we introduced two methods of sensitivity analysis for reporting bias in NMA: a meta-regression model that allows the effect size to depend on its standard error and a selection model that estimates the propensity of trial results being published and in which trials with lower propensity are weighted up in the NMA model. We illustrated their use on the antidepressant datasets. The proposed test and adjustment models borrow strength from all trials across the network, under the assumption that conventional MAs in the network share a common mean bias mechanism.

Pas de résumé en français / Malaria is a devastating global health problem that affected 219 million people and caused 660,000 deaths in 2010. Inaccurate estimation of the level of infection may have adverse clinical and therapeutic implications for patients, and for epidemiological endpoint measurements. The level of infection, expressed as the parasite density (PD), is classically defined as the number of asexual parasites relative to a microliter of blood. Microscopy of Giemsa-stained thick blood smears (TBSs) is the gold standard for parasite enumeration. Parasites are counted in a predetermined number of high-power fields (HPFs) or against a fixed number of leukocytes. PD estimation methods usually involve threshold values; either the number of leukocytes counted or the number of HPFs read. Most of these methods assume that (1) the distribution of the thickness of the TBS, and hence the distribution of parasites and leukocytes within the TBS, is homogeneous; and that (2) parasites and leukocytes are evenly distributed in TBSs, and thus can be modeled through a Poisson-distribution. The violation of these assumptions commonly results in overdispersion. Firstly, we studied the statistical properties (mean error, coefficient of variation, false negative rates) of PD estimators of commonly used threshold-based counting techniques and assessed the influence of the thresholds on the cost-effectiveness of these methods. Secondly, we constituted and published the first dataset on parasite and leukocyte counts per HPF. Two sources of overdispersion in data were investigated: latent heterogeneity and spatial dependence. We accounted for unobserved heterogeneity in data by considering more flexible models that allow for overdispersion. Of particular interest were the negative binomial model (NB) and mixture models. The dependent structure in data was modeled with hidden Markov models (HMMs). We found evidence that assumptions (1) and (2) are inconsistent with parasite and leukocyte distributions. The NB-HMM is the closest model to the unknown distribution that generates the data. Finally, we devised a reduced reading procedure of the PD that aims to a better operational optimization and a practical assessing of the heterogeneity in the distribution of parasites and leukocytes in TBSs. A patent application process has been launched and a prototype development of the counter is in process.

Dans cette thèse, nous proposons une méthode pour construire un outil d'aide à la décision pour le diagnostic de maladie rare. Nous cherchons à minimiser le nombre de tests médicaux nécessaires pour atteindre un état où l'incertitude concernant la maladie du patient est inférieure à un seuil prédéterminé. Ce faisant, nous tenons compte de la nécessité dans de nombreuses applications médicales, d'éviter autant que possible, tout diagnostic erroné. Pour résoudre cette tâche d'optimisation, nous étudions plusieurs algorithmes d'apprentissage par renforcement et les rendons opérationnels pour notre problème de très grande dimension. Pour cela nous décomposons le problème initial sous la forme de plusieurs sous-problèmes et montrons qu'il est possible de tirer partie des intersections entre ces sous-tâches pour accélérer l'apprentissage. Les stratégies apprises se révèlent bien plus performantes que des stratégies gloutonnes classiques. Nous présentons également une façon de combiner les connaissances d'experts, exprimées sous forme de probabilités conditionnelles, avec des données cliniques. Il s'agit d'un aspect crucial car la rareté des données pour les maladies rares empêche toute approche basée uniquement sur des données cliniques. Nous montrons, tant théoriquement qu'empiriquement, que l'estimateur que nous proposons est toujours plus performant que le meilleur des deux modèles (expert ou données) à une constante près. Enfin nous montrons qu'il est possible d'intégrer efficacement des raisonnements tenant compte du niveau de granularité des symptômes renseignés tout en restant dans le cadre probabiliste développé tout au long de ce travail. / In this thesis, we propose a method to build a decision support tool for the diagnosis of rare diseases. We aim to minimize the number of medical tests necessary to achieve a state where the uncertainty regarding the patient's disease is less than a predetermined threshold. In doing so, we take into account the need in many medical applications, to avoid as much as possible, any misdiagnosis. To solve this optimization task, we investigate several reinforcement learning algorithm and make them operable in our high-dimensional. To do this, we break down the initial problem into several sub-problems and show that it is possible to take advantage of the intersections between these sub-tasks to accelerate the learning phase. The strategies learned are much more effective than classic greedy strategies. We also present a way to combine expert knowledge, expressed as conditional probabilities, with clinical data. This is crucial because the scarcity of data in the field of rare diseases prevents any approach based solely on clinical data. We show, both empirically and theoretically, that our proposed estimator is always more efficient than the best of the two models (expert or data) within a constant. Finally, we show that it is possible to effectively integrate reasoning taking into account the level of granularity of the symptoms reported while remaining within the probabilistic framework developed throughout this work.