En nous étayant des théories issues de l’épistémologie psychanalytique, nous concevons la schizophrénie comme résultant d’une expérience traumatique primaire n’ayant pu être intégrée au sein de la subjectivité. Ce traumatisme, nous le rattachons moins à un évènement en tant que tel qu’à la position impensable qu’il désigne pour le sujet. Ainsi, en nous inspirant de la pensée de P. Aulagnier et de R. Roussillon, nous suggérons que le noyau traumatique conditionnant le développement d’une problématique schizophrénique se rapporte à la position d’objet pulsionnel, ou de non-désir, à laquelle se trouve identifié le sujet au sein des premiers échanges avec son environnement. Face à l’impensable de cette position identificatoire, le sujet se voit contraint de s’extraire de la scène relationnelle avec ses objets primaires, se clivant par la même opération du capital représentatif qui lui est associé. Dans ces conditions, nous pensons que le délire, moins d’apparaître comme une production pathologique dépourvue de sens, correspond à un mode de réponse face au retour hallucinatoire de l’impensé traumatique. Aussi, à partir d’une méthodologie qualitative basée sur l’analyse d’une douzaine de cas cliniques, nous mettons en évidence trois principales fonctions du délire dans la schizophrénie. La première, conceptualisée sous le terme de « fonction contenante », procède à la mise en forme et à la transformation signifiante de ce qui ne put être symbolisé de l’expérience traumatique. La seconde, nommée « fonction localisante », tente de situer en dehors du sujet le débordement pulsionnel inhérent au traumatisme primaire. La troisième, appelée « fonction identifiante », permet à la personne délirante de s’attribuer un énoncé identificatoire qui, de manière auto-créée, supplée à l’énigme de son histoire insensée.Enfin, l’analyse de nos données cliniques souligne que ces trois fonctions de l’activité délirante ne se réalisent pas de façon aléatoire mais qu’elles s’articulent selon une logique particulière. Ainsi, nous suggérons qu’à partir de sa triple opération le délire schizophrénique tend à se déployer en un « processus délirant », par lequel le sujet peut rendre pensable et supportable la position traumatique à laquelle il a été identifié au cours de son histoire. / By following theories from the psychoanalytical epistemology, we consider schizophrenia as the result of a primary trauma that has not been assimilated within the subjectivity. We connect less this traumatism with an event than with the unthinkable position the subject is identified to. Therefore, being inspired by the thought of P. Aulagnier and R. Roussillon, we suggest that the traumatic nucleus which conditions the development of schizophrenia is related to the position of instinctual object, or of non-desire, to which the subject is identified within the first exchanges with his environment. In view of this unthinkable position, the subject is forced to remove himself from the relationship with his primary objects, splitting off from the representative capital that is associated with it. In these conditions, we think that the delusion appears less as a meaningless pathological production than as a way of answering to the hallucinatory return of the traumatic unthought. From a qualitative methodology based on the analysis of a dozen clinical cases, we highlight three main functions of the delusion in schizophrenia. The first, conceptualized under the term «containing function», carries out the shaping and the significant transformation of what could have not been symbolized of the traumatic experience. The second, called «localizing function», tries to locate outside of the subject the instinctual overflow inherent to the primary trauma. The third, named «identifying function», enables the delusional person to assume an identificatory principle which, in a self-created way, compensates for the enigma of his senseless history.Finally, the analysis of our clinical data underlines that these three functions of the delusional activity are not randomly accomplished but are organized according to a particular logic. Thus from its triple operation, we suggest that the schizophrenic delusion tends to develop into a «delusional process», by which the subject can make thinkable and bearable the traumatic position to which he was identified during his history.

Our purpose is to provide a pragmatic and dialogical model allowing to bring to light, in a "decisive manner", discontinuities which appear in verbal interaction. We discuss the relationship between such discontinuities and possible syndromic specificities of schizophrenic pathology and then the question of inconsistency. We control the influence of antipsychotic drugs on the expression of symptoms as expressed in verbal interaction. This research contributes to describe communication disorders more precisely by developing the concept of "pragmatic pathology". These models of apprehension of discontinuity that we propose turn out to be particularly discriminating when one compares the coherence of the "pathological conversations" with that of the "normal conversations". These models also prove to be useful in accounting for certain specificities associated with coherence of the discursive and dialogical production among the patients inside each of the two diagnostic categories of schizophrenia (paranoid vs disorganized). Finally, our results underline the interest of take into account the antipsychotic treatment variable and its influence on the dialogical behavior and on the complex cognitive processes in the studies about this pathology. Taking into account such a variable will make it possible to discuss the specificities of the cognitive processes connected to the disorders. From a diagnostic point of view, the development of a model of apprehension of the discontinuity suggests the possibility of making operational the concept of "Formal Thought Disorders". This strategy would lead us too set up the early beginnings of a new type of psychopathological theories. / L'auteur se propose d'appréhender et de catégoriser les spécificités des manifestations langagières, discursives et dialogiques de patients schizophrènes dans l'interaction verbale. Nous élaborons des modèles pragmatique et dialogique permettant de mettre au jour le plus objectivement possible les discontinuités qui jalonnent le discours schizophrénique en développant la notion de "pathologie pragmatique". Ces modèles sont confrontés aux spécificités syndromiques de la pathologie schizophrénique tout en contrôlant l'impact des antipsychotiques et leur répercussion sur les spécificités mises au jour. Ces modèles sont particulièrement discrimants pour rendre compte des spécificités associées à la cohérence de la production discursive et dialogique de patients schizophrènes de sous-type clinique paranoïde et désorganisé. L'utilisation des antipsychotiques en tant qu'outils d'investigation se révèle pertinente pour explorer la nature des processus cognitifs élémentaires et complexes intriqués aux troubles. Ces recherches contribuent ainsi à l'élaboration d'instruments diagnostiques qui viennent discuter et compléter les critères utilisés classiquement dans les différentes classifications et laissent entrevoir la possibilité d'opérationnaliser la notion de "Troubles Formels de la Pensée". Ce genre d'investigations permet d'interroger d'autres courants épistémologiques et théoriques contemporains dans la littérature scientifique psychologique ou cognitive, de sorte qu'on parvienne, à plus ou moins long terme, à "d'autres" modèles explicatifs ou interprétatifs des troubles mentaux, voire à poser les prémices d'un nouveau type de théorisation en psychopathologie.

La familiarité correspond au sentiment d’avoir déjà rencontré une personne, un lieu, un objet, indépendamment de la capacité à restituer le contexte initiale de cette rencontre. Le sentiment de familiarité peut ainsi être perçu même si le stimulus dont il s’agit n’est pas clairement identifié. Les travaux menés sur la familiarité s’intègrent dans des domaines de recherche assez variables, les principales recherches ayant été réalisées dans le cadre plus général de l’étude de la mémoire de reconnaissance, et dans le cadre de l’étude de la reconnaissance des visages.Des troubles du sentiment de familiarité peuvent avoir des conséquences importantes sur les interactions sociales. De tels troubles ont notamment été rapportés chez des patients présentant des troubles neurologiques (comme la maladie d’Alzheimer) ou psychiatriques (comme la schizophrénie). En fonction de leur sévérité, ces troubles peuvent être à l’origine de troubles graves du comportement, jusqu’à la réalisation de gestes de violence sévères, comme décrits par exemple dans certains troubles délirants de familiarité associés à la schizophrénie.Les objectifs de ce travail de thèse sont donc de clarifier les méthodes d’évaluation de la familiarité afin d’en préciser les corrélats neuronaux, puis chez les patients souffrant de schizophrénie, d’étudier le sentiment de familiarité, et d’évaluer les conséquences des altérations de ce sentiment, principalement en termes de risque de violence.Plusieurs études ont été menées afin de répondre à ces objectifs. Nous avons tout d’abord réalisé différentes méta-analyses des données d’imagerie de la littérature, selon les méthodes d’évaluation employées, pour déterminer avec précision les réseaux cérébraux impliqués dans le traitement de stimuli familiers. Nous avons ensuite développé une méthode d’étude du sentiment de familiarité permettant de quantifier le sentiment de familiarité, et adaptée aux patients présentant des troubles cognitifs, comme les patients souffrants de schizophrénie. L’évaluation de l’association entre les troubles de la familiarité et le risque de violence a été réalisée à partir d’une revue de littérature des descriptions de cas de gestes violents réalisés dans des contextes de troubles de familiarité pour mettre en évidence les facteurs de risque de violence communs à ces situations cliniques. Afin d’objectiver ces données, nous avons également effectué une évaluation clinique systématique des troubles du sentiment de familiarité des patients souffrant de schizophrénie. Cette étude a été réalisée en population carcérale pour permettre une évaluation au sein d’une population particulièrement à risque de violence.A travers les travaux présentés dans cette thèse, nous avons abordé l’étude de la familiarité, du sujet sain au patient de psychiatrie, de l’étude des mécanismes cérébraux à celle des conséquences comportementales. Les résultats de ces travaux confirment l’importance à accorder à l’étude du sentiment de familiarité, et à celle de ses troubles, en particulier dans les populations de patients psychiatriques. / Familiarity is the feeling that provides the experience that a person, an object, a place, has been previously encountered independent of any recollection of the associated details. Thus, the feeling of familiarity may be reached even when the stimulus is not clearly recognized. Familiarity has been studied using various approaches. Major research has been conducted in the context of recognition memory and faces recognition.Familiarity disorders have been described as a failure of affective judgment capable of strongly impacting social interactions. They are notably present in some neurological disorders (such as in Alzheimer’s disease) and psychiatric disorders (such as in schizophrenia). Depending on the symptoms severity, these disorders may lead to serious violent behaviors, as reported in some delusional misidentification disorders related to schizophrenia.The objectives of this work were to clarify the experimental procedures used for familiarity assessment, in order to identify the brain regions that sustain the processing of familiarity. Then, we focused on patients with schizophrenia. Our purpose was to assess the feeling of familiarity in schizophrenia patients, and the consequences of familiarity disorders in these patients on the risk of violence.Several studies have been conducted to meet these objectives. First, we performed separate brain meta-analyses of published neuroimaging data, following the approach employed, in order to determine the brain networks that are involved in the processing of familiarity. Second, we developed an original paradigm for studying the feeling of familiarity that was particularly suited to patients with cognitive disorders, such as patients with schizophrenia. Then, we assessed the association between familiarity disorders and risk of violence by realizing a literature review of published cases of patients having committed violent acts associated to familiarity disorders. Finally, we tried to confirm this association with a systematic evaluation of familiarity disorders of patients with schizophrenia. This last study was conducted in a specific population that was at high-risk of presenting violent behavior, i.e. inmates hospitalized in a psychiatric unit of prison setting.The research presented in this thesis has enabled us to explore familiarity from healthy individuals to psychiatric patients and from the study of neural bases to that of behavioral consequences. The results from these studies confirm the importance to further study familiarity and familiarity disorders, in particular in patients with psychiatric disorders.

La schizophrénie est une psychopathologie caractérisée par une perturbation du fonctionnement cognitif. Malgré l'efficacité de certains traitements antipsychotiques en regard de certains symptômes négatifs et positifs, il n'en demeure pas moins que les troubles cognitifs demeurent présents. Ce travail doctoral a pour but d'examiner l'effet des inhibiteurs d'acétylcholinestérase sur le fonctionnement cognitif dans la schizophrénie, afin d'en vérifier l'efficacité. Il s'agit d'une famille de médicaments utilisés pour d'autres pathologies où des problèmes cognitifs, en particulier mnésiques, apparaissent liés à un neurotransmetteur particulier, l'acétylcholine. Après une introduction sur les troubles cognitifs en tant qu'éléments importants du tableau clinique de la schizophrénie, nous présentons les diverses avenues de recherche en pharmacologie visant l'amélioration du fonctionnement cognitif dans la schizophrénie. Cette présentation, sous la forme d'un article intitulé « On the trail of a cognitive enhancer for the treatment of schizophrenia » met en évidence l'implication du système cholinergique dans les troubles cognitifs de la schizophrénie. Sur la base de cette littérature, nous avons effectué une étude sur les effets de la rivastigmine, un inhibiteur d'acétylcholinestérase, chez des patients atteints de schizophrénie et présentant des troubles cognitifs. Les résultats de cette étude clinique menée auprès de patients sous médication neuroleptique et rivastigmine de manière concomitante n'ont pas révélé d'effet particulier de la rivastigmine sur le fonctionnement cognitif dans la schizophrénie. Les données contradictoires entre les études récentes sur l'effet des inhibiteurs d'acétylcholinestérase sur le fonctionnement cognitif dans la schizophrénie, et la nôtre nous ont incité à effectuer une méta-analyse. Le but de cette méta-analyse était de statuer sur les effets des différents inhibiteurs d'acétylcholinestérase sur le dysfonctionnement cognitif dans la schizophrénie. Les résultats de cette méta-analyse ont montré une faible contribution des inhibiteurs d'acétylcholinestérase dans l'amélioration des fonctions mnésiques chez les patients atteints de schizophrénie. Nos résultats expérimentaux et méta-analytiques ne permettent pas de confirmer notre hypothèse initiale stipulant que les inhibiteurs d'acétylcholinestérase puissent être efficaces pour le traitement des troubles cognitifs dans la schizophrénie. En fait, les faibles résultats obtenus apparaissent liés à des facteurs méthodologiques et un effet de pratique. En outre, plusieurs études récentes mieux contrôlées ne révèlent pas d'effet du traitement. Il ne semble donc pas prometteur de poursuivre des études dans ce domaine de recherche. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Schizophrénie, Fonctionnement Cognitif, Mémoire, Inhibiteur d'Acétylcholinestérase, Rivastigmine.

Selon Frith (1992), les schizophrènes paranoïdes présenteraient un déficit de la théorie de l'esprit qui est différent de celui des autres sous-groupes de schizophrènes, soit un trouble du monitoring des intentions d'autrui. Cette thèse vise donc à caractériser la théorie de l'esprit de sujets schizophrènes paranoïdes. Pour ce faire, la performance quantitative et qualitative d'un groupe de 21 sujets schizophrènes paranoïdes a été comparée à celle d'un groupe de 29 sujets témoins, à cinq tests de théorie de l'esprit : les tests des Sous-entendus, des Histoires étranges, des Faux pas, des Conversations et insinuations et de Reconnaissance d'états mentaux complexes. De plus, l'interaction entre la performance aux tests de théorie de l'esprit et à des tests exécutifs a été examinée. Les résultats ont confirmé la présence d'un déficit de la théorie de l'esprit chez les sujets schizophrènes paranoïdes. Sur le plan quantitatif, les résultats ont permis de préciser que ce déficit s'étendait à différentes habiletés de théorie de l'esprit, telles que l'attribution d'états mentaux à partir d'indices verbaux et non verbaux, ou encore l'attribution d'états mentaux cognitifs et affectifs. Sur le plan qualitatif, les résultats ont permis de préciser que ce déficit se manifestait par l'attribution incorrecte d'états mentaux aux autres («surmentalisation»), mais aussi par l'attribution d'intentions malveillantes aux autres. Enfin, les résultats ont démontré que le fonctionnement exécutif des sujets schizophrènes paranoïdes contribuait partiellement au déficit de la théorie de l'esprit en raison de la demande exécutive des tests de théorie de l'esprit, de l'utilisation d'une stratégie différente de traitement de l'information sociale, ou encore d'une stratégie compensatoire. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : schizophrénie, symptômes paranoïdes, théorie de l'esprit, fonctions exécutives.

Évaluation des prédicteurs de la rémission en schizophrénie en lien avec le développement d'une intervention cognitivo-comportementale de groupe pour le traitement de l'anxiété sociale chez les personnes présentant un premier épisode psychotique. Depuis les dernières années, il existe un intérêt croissant pour la notion de comorbidité en psychiatrie. Malgré cette évolution dans la compréhension des problématiques psychiatriques, la relation entre l'anxiété et la schizophrénie demeure toutefois négligée. Cependant, la problématique de la schizophrénie et d'un trouble comorbide à l'axe I du DSM-IV demeure toujours peu explorée dans les écrits scientifiques disponibles. Parmi la recherche existante, portant plus particulièrement sur la comorbidité d'un trouble relié à l'anxiété chez les personnes qui sont atteints de schizophrénie, un très petit nombre d'études ont exploré les liens qui existent entre les symptômes de l'anxiété et la schizophrénie. Le champ des études portant sur la comorbidité chez les personnes présentant plus particulièrement un premier épisode psychotique, demeure davantage inexploré. L'anxiété sociale est le trouble le plus fréquemment diagnostiqué parmi les troubles qui se retrouvent sur le continuum de l'anxiété. Cette problématique représente aussi l'une des pathologies les plus répandues en ce qui a trait à la comorbidité en schizophrénie. Malgré un intérêt croissant pour l'application de la thérapie cognitivo-comportementale dans le traitement des symptômes reliés à la schizophrénie, très peu d'études ont à ce jour proposé une intervention d'approche cognitivo-comportementale pour l'anxiété sociale spécifiquement adaptée pour les personnes atteintes de schizophrénie. Sur cette base, la présente recherche porte sur une intervention de ce type avec cette population. Nous avons formulé l'hypothèse que les participants qui prendraient part à une thérapie de groupe d'approche cognitivo-comportementale pour l'anxiété sociale qui aurait été adaptée plus particulièrement pour les personnes atteintes de schizophrénie, manifesteraient une réduction significative des symptômes reliés à l'anxiété sociale ainsi que des symptômes psychotiques à la suite de l'intervention. Cette étude portant principalement sur l'efficacité d'un programme d'intervention pour le traitement de l'anxiété sociale en tant que comorbidité en premier épisode de psychose fut développée selon un devis non contrôlé. Dans le cadre de cette étude, 29 participants ont été recrutés et ont donné leur consentement à participer à l'étude. De ce nombre, 26 personnes ont complété avec succès le programme d'intervention. Les participants ont pris part à la thérapie de groupe d'approche cognitivo-comportementale qui s'est déroulée en 14 séances hebdomadaires de 90 minutes chacune. L'effet thérapeutique de l'intervention a été évalué à l'aide de tests « t » d'échantillons appariés (T1 pré-test - T2 post-test) pour toutes les mesures de résultats thérapeutiques qui comprennent l'anxiété sociale, les symptômes positifs et négatifs de la psychose et les symptômes de la psychopathologie générale (dépression, insight, stigma). Le chapitre I de la thèse consiste en une introduction générale qui présente une recension des écrits scientifiques, et plus précisément sur les marqueurs de la rémission clinique en schizophrénie et sur la nature des comorbidités, plus particulièrement l'anxiété sociale chez les personnes présentant un premier épisode psychotique. Les chapitres II et III présentent deux études empiriques indépendantes qui ont examiné l'impact de la cognition sociale pour l'une des études, et, pour l'autre étude, la fonction de la sévérité des symptômes reliés à l'anxiété sur la rémission clinique chez les personnes présentant un premier épisode psychotique. Les résultats de ces recherches ont révélé que les déficits au chapitre de la cognition sociale et la sévérité des symptômes reliés à l'anxiété sont des marqueurs importants de la rémission clinique chez les personnes présentant un premier épisode psychotique. Le chapitre IV comprend un troisième article empirique qui vise à évaluer l'efficacité d'une intervention de groupe d'approche cognitivo-comportementale manualisée pour le traitement des symptômes reliés à l'anxiété sociale chez les personnes présentant un premier épisode psychotique. Les résultats de cette étude révèlent que l'intervention semble contribuer à une réduction significative des symptômes d'anxiété sociale, des symptômes négatifs de la psychose, des symptômes dépressifs et du stigma. Finalement, le chapitre V présente une discussion générale des résultats de la thèse ainsi que des implications cliniques, des considérations méthodologiques et des pistes de recherche future. Les marqueurs de la rémission clinique chez les personnes présentant un premier épisode psychotique sont présentés. Un modèle de l'anxiété sociale en premier épisode psychotique, selon l'intervention de groupe d'approche TCC manualisée, est proposé. Dans l'ensemble, les résultats thérapeutiques de ce programme de recherche suggèrent que l'intervention de groupe d'approche cognitivo-comportementale manualisée doit être soumis à un essai contrôlé randomisé (ECR). ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Anxiété sociale, premier épisode psychotique, schizophrénie, thérapie cognitivo-comportementale, intervention psychologique, résultats thérapeutiques, rémission, fonctionnement social, stigma, insight

Le suicide en schizophrénie est 5 fois plus élevé que dans la population générale. Plusieurs évidences suggèrent que les comportements suicidaires en schizophrénie ne seraient pas reliés à une dysfonction du système sérotoninergique comme dans la population générale et la clozapine (clz) est le seul antipsychotique prouvé efficace. Il y a émergence que l’efficacité supérieure de la clz sur les tendances suicidaires en schizophrénie pourrait provenir de sa modulation des neurostéroïdes (NS). Notre laboratoire a récemment développé un modèle murin de comportements associés au suicide dans un contexte de schizophrénie (THMS), qui combine l’inflammation gestationnelle par le polyIC suivie de l’isolement social des souriceaux dès le sevrage, pour 4 semaines. Dans ce modèle, les souris présentent des comportements corrélés positivement avec le suicide (agressivité, anxiété, impulsivité) et que le lithium, une molécule anti-suicide reconnue comme efficace dans la population générale n’a aucun effet contrairement à la clz. Dans cette série d’expérimentations, nous voulions évaluer si l’effet bénéfique de la clz chez les souris THMS provient en partie de sa modulation des NS. La synthèse des NS fut bloquée partiellement par l’administration du finastéride, un inhibiteur de la 5α-réductase (5αR), permettant d’empêcher la conversion de la progestérone en allopregnanolone (alloP). L’inhibition du réflexe de sursaut par prépulse sonore (PPI), le comportement exploratoire (CE) et le résident intrus (RI) sont les tests utilisés pour évaluer les comportements suicidaires associés à la schizophrénie. (1) Les souris THMS ont un déficit du PPI en comparaison aux contrôles et la clz normalise ce paramètre. (2) Nous avons observé une augmentation de l’agressivité des souris THMS traitées au finastéride alors qu’il n’a aucun effet chez les souris contrôles. Nous n’avons pas observé un renversement de l’effet anti-agressif de la clz par le finastéride. (3) Finalement, un effet sédatif de la clz est observé sur les paramètres de locomotion et le finastéride bloque cet effet chez les souris THMS. Ces résultats suggèrent que l’effet sédatif de la clz pourrait être expliqué par la modulation des NS et suggèrent également que les comportements agressifs chez les souris THMS pourraient être engendrés par une diminution des concentrations de NS. Les analyses biologiques des sous-unités du récepteur GABAA et de la 5αR ne révèlent aucun changement entre les différents groupes. D’autres expériences seront requises pour comprendre les résultats de CE et de RI qui semblent contradictoires, mais nous démontrons pour la première fois dans un modèle qu’il est possible que la clz ait un effet par la modulation des NS. / Abstract : Suicide in schizophrenia is 5 times higher than in the general population. Compelling evidence now suggest that suicide in schizophrenia does not involve serotonin neurotransmission, at odds with general population. We recently described and characterized a murine Two-Hit Model of Suicide-related behavior in a schizophrenia-like context (THMS) (gestational inflammation followed by adolescent social isolation). In this model, clozapine normalized prepulse inhibition, aggressiveness, impulsivity and anxietylike behaviours in THMS mice. While the basis of clozapine superior effectiveness on suicidal behaviors in schizophrenic patients is not well understood, previous works has revealed that clozapine alters central neurosteroid (NS) levels, such as allopregnanolone. The present work was to evaluate if the effectiveness of clozapine for reducing the risk of recurrent suicidal behaviors is mediated through NS modulation. Finasteride, a 5α- reductase inhibitor was injected alone or before clozapine treatment in controls (ctl) and THMS mice. Prepulse inhibition (PPI), resident intruder test (RI) and exploratory behaviors (EB) were performed to assess the sensorimotor gating, aggressiveness/impulsivity and anxiety-like responses, respectively. Results showed that (1) PPI deficits in THMS mice are normalized by clozapine treatment (2) Finasteride administration to THMS mice elicited worsen aggressive behaviors in RI and clozapine eliminates these aggressive behaviors in THMS mice. However, finasteride did not reverse clozapine anti-aggressive effects. (3) Clozapine elicited sedation-like effect on locomotor activities in THMS mice, that was reversed by finasteride. These results suggest that the effects of clozapine on locomotor activity may be mediated following NS modulation and that the aggressive behaviors observed in THMS mice may be related to a down-regulation of NS. Analyzis of GABAA receptor subunits and 5αR subunits reveal no change between groups. Further experiments will be required to understand the seemingly contradictory results of CE and RI, but we demonstrate for the first time in a model that it is possible for clz to have an effect by NS modulation. Further research is needed to clarify if the antiaggressive effects of clozapine are mediated by NS modulation but we demonstrated for the first time in a sthat NS modulation is possible.

Cette recherche vise à rendre compte de la clinique, en institution de santé mentale, auprès de sujets dits schizophrènes. Nous avons cherché à démontrer l’hypothèse selon laquelle il est légitime de parler du savoir du schizophrène, alors même que les cas présentés concernent des personnes confrontées, sans voile, à l’incidence de la jouissance sur le corps et dans le langage. Pour cela, nous nous sommes d’abord intéressés à la schizophrénie comme concept qui accompagne l’histoire des savoirs en psychiatrie, ainsi que des pratiques cliniques. Il s’avère que la schizophrénie est un champ confus, qui nous conduit à dire de façon provocante qu’elle n’existe pas. Ce qui existe, ce sont des sujets qui font trou dans la classification. Avec la psychanalyse et les enseignements de Freud et Lacan, nous opérons alors un choix éthique, stratégique et politique, dans la mesure où ils nous permettent, en théorisant la fonction du sujet, de proposer une approche de l’incurable qui dépasse les limites du sens commun. Dès lors, le savoir du schizophrène concerne le statut de l’être humain en tant que corps parlant. Loin d’être en défaut, c’est un sujet en excès. Pour faire limite à la jouissance, si le sujet ne dispose pas de l’articulation signifiante, il nous enseigne que nous avons à notre disposition le semblant, mixte d’imaginaire et de symbolique. Nous avons ensuite exploré la voie de l’affect : l’angoisse et l’amour. La première, en tant que voie d’accès à ce qui n’est pas signifiant, la seconde en tant que lien entre les êtres parlants qui permet d’inclure le réel. Le dernier chapitre interroge la façon dont la schizophrénie, en tant qu’elle a rapport au hors-sens, peut éclairer le clinicien sur la façon dont la société contemporaine vit la pulsion. / This research aims to underline clinical facts in psychiatric hospitals with subjects suffering from schizophrenia. We have tried to demonstrate the hypothesis whereby it is possible to talk about the schizophrenic’s knowledge even though the examples given were subjects facing without any protection the impact of the jouissance on their body and language. Therefore, we were interested in how schizophrenia as a concept would be throughout history in psychiatric theories and clinical practices. As schizophrenia is a vague field, it led us to think that it didn’t exist. However, we have learned that patients seem to be in a gap of medical classification. Throughout psychoanalysis and Freud’s and Lacan’s teaching, we have made an ethical, strategic and political choice. In fact, they have theorize the function of the subject by proposing a method which treats what’s not curable and what’s beyond common meaning. Henceforth, the schizophrenic’s knowledge concerns the status of human being as a speaking body. Far from being lacking, it is exceeding. In order to limit the jouissance for a subject which doesn’t have the signifying articulation, we have learned that we have at our disposal the semblance which combines imaginary and symbolic. Then, we have explored the affect field which includes anxiety and love. Anxiety enables the subject to have access to the semblance, than love as the bond between speakers allows it to incorporate real. The last chapter discusses the way schizophrenia by it’s relevance to the outside meaning, can help the clinician to see how today’s society experiences the drive.

Les neuroleptiques ou antipsychotiques sont indiqués dans le traitement des troubles psychotiques et selon les molécules, troubles du comportement et traitement de courte durée de l'anxiété. Depuis l'introduction des neuroleptiques de seconde génération, la prescription s'est étendue à plusieurs utilisations, avec ou sans autorisation de mise sur le marché (AMM). Les travaux de thèse ont pour objectif de décrire le profil des patients et les conditions réelles d'utilisation des neuroleptiques en France, permettant ainsi de vérifier le respect des indications de l'AMM et des recommandations. Nous avons également comparé les effets des neuroleptiques sur la cognition dans une pathologie fréquente (la schizophrénie) à partir d'une méta-analyse en réseau et comparé l'efficacité en conditions réelles des traitements neuroleptiques et apparentés dans une maladie rare avec des symptômes différents (la maladie de Huntington).Nos résultats montrent qu'en population générale, 2,23% de la population avait reçu au moins un neuroleptique. Les médicaments les plus couramment remboursés étaient la cyamemazine, la risperidone, l'olanzapine et l'halopéridol. Une utilisation était inappropriée entre 10 et 31% des patients selon les molécules. Les patients traités par neuroleptiques soit dans le cadre de la schizophrénie soit dans le cadre de la maladie de Huntington, présentaient une évolution différente des scores cognitifs selon le neuroleptique utilisé. Ainsi, c'était une benzamide qui se retrouvait être la classe avec l'effet le plus défavorable sur la cognition. / Antipsychotics are indicated for the treatment of psychotic disorders and according to the drugs, behavioral disorders and short-term treatment of anxiety. Since the introduction of second-generation antipsychotics, prescriptions have extended to several uses, with or without marketing authorization. The thesis aims to describe the profile of patients and the actual conditions of use of antipsychotics in France, and to verify compliance with the indications of the marketing authorization and recommendations. We also compared the effects of antipsychotics on cognition in a common disorder (schizophrenia) with a network meta-analysis and compared the efficacy of antipsychotics and related treatments in real conditions, in a rare disease with different symptoms (Huntington's disease).Our results showed that in general population, 2.23% of the population had received at least one antipsychotic. The most common drugs reimbursed were cyamemazine, risperidone, olanzapine and haloperidol. Inappropriate use was between 10 and 31% of patients depending on the drug. Patients treated with antipsychotics as part of schizophrenia or in the context of Huntington's disease, showed a different pattern on cognitive scores depending on antipsychotic use. Thus, it was found that benzamide was the class with the most adverse effect on cognition.

La schizophrénie est un trouble mental qui touche environ 1% de la population mondiale et qui représente l’une des principales causes de handicap psychique. Depuis plusieurs années, des nombreuses études ont montré la présence d’anomalies oculomotrices ainsi que de la motricité fine chez des sujets appartenant au spectre la schizophrénie, soulignant l’intérêt d’approfondir la recherche de biomarqueurs dans cette pathologie. Dans cette thèse nous avons réalisé trois études afin d’examiner l’oculomotricité et la présence de signes neurologiques mineurs (SNM, NSS, Neurological Soft Signs) chez des patients avec schizophrénie, des apparentés sains des patients ainsi que des sujets à haut risque de developper une psychose (UHR) en les comparant avec des sujets contrôles. Pour la première fois nous nous avons enregistré les saccades mémorisées chez des sujets UHR en relation aux SNM (etude 1). Les résultats nous ont montré que les sujets avec schizophrénie, les apparentés sains et les sujets UHR rapportaient plus d’erreurs aux saccades mémorisées par rapport aux sujets contrôles, plus précisément les UHR ayant un nombre plus importants des SNM. L’etude 2 nous a permis d’élargir les investigations en étudiant l’instabilité de la fixation visuelle ainsi que la poursuite. Les résultats nous ont monté une instabilité de la fixation ainsi qu’un default du contrôle saccadique à la poursuite surtout chez les patients avec une présence plus important des SNM. Enfin, l’étude 3, en utilisant la méthode d’apprentissage automatique nous avons pu développer un modèle de machine à vecteurs de support avec l’objectif de pouvoir évaluer les valeurs prédictives différentielles pour mieux discriminer nos quatre groupes de sujets. Cette analyse nous a permis de souligner l’importance de la prise en compte des paramètres oculomoteurs ainsi que des Signes Neurologiques Mineurs dans l’étude sur la détection précoce de la schizophrénie. / Schizophrenia is a mental disorder that affects about 1% of the world's population and it represent one of the main causes of psychological disability. During several years, numerous studies have shown the presence of oculomotor as well as fine motor skills abnormalities in subjects belonging the spectrum of schizophrenia, highlighting the interest to deepen the search for biomarkers in this pathology.During my PhD’s thesis we conducted three studies to examine the oculomotor capability and the presence of Neurological Soft Signs (NSS) in patients with schizophrenia, full siblings of patients and subjects at Ultra High Risk for developing Psychosis (UHR) compared to health volunteers. For the first time we recorded memory guided saccades in UHR subjects in relation to the NSS (study 1). The results showed that subjects with schizophrenia, full siblings and UHR made more errors in this task when they were compared to control, particularly for UHR’s group with a higher score of NSS. The second study (study 2) allowed us to enlarged the investigations of visual fixation as well as of the pursuit eye movements. The results showed an instability of the fixation as well as a lack of saccadic control during pursuit especially for patients with a higher score of NSS. Finally, in the study 3, we used the machine learning method on the data to evaluate predictive values to better discriminate the four groups of subjects. This analysis allowed us to underline the importance of taking into account oculomotor parameters as well as the Neurological Soft Signs for the early detection of schizophrenia.