Afin d’analyser le rôle de la plasticité striatale dans la perception temporelle, nous avons réalisé une étude comportementale et électrophysiologique d’un modèle rat transgénique de la maladie de Huntington impliquant la dégénérescence progressive du striatum. Pour ce faire, nous avons élaboré une étude longitudinale (4-15 mois) du suivi de la maladie de Huntington au niveau moteur, motivationnel et temporel, et une étude présymptomatique (4-5 mois) de l’estimation temporelle et électrophysiologique in vivo de la voie préfronto-striatale. Nous avons détecté un dysfonctionnement de la perception temporelle et de la plasticité synaptique de manière présymptomatique, suggérant une corrélation entre ces deux dysfonctionnements. En symptomatique, le comportement temporel discriminatif est plus fortement altéré, corrélat d’une dégénérescence du striatum. / In order to assess the role of striatal plasticity in temporal perception, we have realized a behavioral and electrophysiological study of a transgenic rat model for Huntington’s disease that implicates progressive neurodegeneration of the striatum. For that purpose, we have done a longitudinal study (4-15 months) of Huntington’s disease at a motor, motivational and temporal level, and a presymptomatic study (4-5 months) of temporal estimation and of in vivo electrophysiological prefronto-striatal pathway. We have detected a dysfunction in temporal perception as well as an alteration of synaptic plasticity at a presymptomatic stage, suggesting the existence of a correlation between those two dysfunctions. At a symptomatic stage, the temporal discriminative behavior is deeply altered, correlating with striatum degeneration.

Le gène NR4A2 est un membre de la super famille des récepteurs nucléaires qui sont des facteurs de transcription activés par un ligand, tel que hormone stéroïde, rétinoïde ou hormone thyroïdienne. Cependant au sein de cette super famille, un groupe de facteurs, dont NR4A2 fait parti, ne possèdent pas de ligand identifié, c’est pourquoi ils sont dits orphelins. Le récepteur NR4A2, qui est un gène à réponse immédiate, induit par différents stimuli, est largement exprimé dans le cerveau. La description de son expression pendant le développement chez la souris montre que sa distribution anatomique va de pair avec certains neurones à dopamine. Afin d’étudier sa fonction, des souris (NR4A2 -/-) ont été générées. L’analyse de ces souris a montrée que l’absence de ce gène altère le développement et le maintien des neurones dopaminergiques de la substance noire et de l’aire tegmentaire ventrale, ainsi que l’expression de plusieurs gènes marqueurs du phénotype dopaminergique. Ces résultats ont placés NR4A2, au rang des gènes d’intérêt dans l’étude de la neuro-dégénérescence des neurones dopaminergiques impliquée dans la maladie de Parkinson. Pourtant, la description de l’expression de ce facteur chez le poisson, montre, que bien qu’il soit exprimé dans des régions dopaminergiques, il est aussi largement exprimé dans des régions qui ne sont pas dopaminergiques. L’analyse de NR4A2 par perte de fonction transitoire chez le poisson Danio rerio, sujet de ce mémoire, a permit de mettre en évidence certains aspects inconnus des fonctions de ce récepteur nucléaire. Ainsi, le gène NR4A2 régule l’expression d’un gène inhibiteur de CDK et l’expression d’un inhibiteur de neurogenèse. Par ce biais NR4A2 régule l’expression de gènes dits proneuraux, car exprimés dans les progéniteurs des neurones. Ces gènes proneuraux sont connus pour participer à la spécification cellulaire, à la sous spécification et à la différenciation de plusieurs phénotypes neuronaux. Ainsi, le gène NR4A2 induit chez Danio rerio le phénotype dopaminergique, mais il participe aussi à l’induction du neuro-phénotype NPY, du neuro-phénotype sérotoninergique et du neuro-phénotype Gabaergique. Ces nouvelles données in vivo font de NR4A2 un acteur important de la neurogénèse dont le rôle s’avère beaucoup plus large que ce qui était supposé jusqu’à présent. / The gene NR4A2 is a member of the great family of the nuclear receptors which are factors of transcription activated by a ligand, such as hormone steroid, rétinoide or thyroid hormone. However within this great family, a group of factors, NR4A2 of which makes left, does not possess an identified ligand, this is why they are said orphans. The receptor NR4A2, an immediate early gene, induced by different stimuli, is widely expressed in the brain. The description of its expression during the development to the mouse shows that its anatomical distribution goes together with certain dopaminergics neurons. To study its function, mice (NR4A2-/-) were generated. The analysis of these mice showed that the absence of this gene alters the development and the preservation of dopaminergics neurons in substancia nigra and in ventral tegmental area, as well as the expression of several genes markers of the dopaminergic phenotype. These results placed NR4A2, to the rank of the genes of interest in the study of the neuro-degeneration of dopaminergics neurons involved in the Parkinson's disease. Nevertheless, the description of the expression of this factor in fish, shows, that although it is expressed in dopaminergics regions, it is also widely expressed in regions which are not dopaminergic. The analysis of NR4A2 by loss of function in the fish Danio rerio, the subject of this thesis, has allowed bringing to light certain unknown aspects of the functions of this orphan nuclear receptor. So, the gene NR4A2 regulates the expression of an inhibitive gene of CDK and the expression of an inhibitor of neurogenesis. By this way NR4A2 regulates the expression of said proneuraux genes, because expressed in neuron’s progenitors. These proneural genes are known to participate in the cellular specification, in sub-specification and in the differentiation of several neuronal phenotypes. So, the gene NR4A2 leads to the dopaminergic phenotype in Danio rerio, but it also participates in the induction of the neuro-phenotype NPY, the serotoninergic neuro-phenotype and the neuro-phenotype Gabaergique. These new in vivo data make of NR4A2 an important actor of the neurogenesis whose role turns out much wider than what was supposed until now.

Afin d'analyser le rôle de la plasticité striatale dans la perception temporelle, nous avons réalisé une étude comportementale et électrophysiologique d'un modèle rat transgénique de la maladie de Huntington impliquant la dégénérescence progressive du striatum. Pour ce faire, nous avons élaboré une étude longitudinale (4-15 mois) du suivi de la maladie de Huntington au niveau moteur, motivationnel et temporel, et une étude présymptomatique (4-5 mois) de l'estimation temporelle et électrophysiologique in vivo de la voie préfronto-striatale. Nous avons détecté un dysfonctionnement de la perception temporelle et de la plasticité synaptique de manière présymptomatique, suggérant une corrélation entre ces deux dysfonctionnements. En symptomatique, le comportement temporel discriminatif est plus fortement altéré, corrélat d'une dégénérescence du striatum.

La thèse, intitulée « Essai sur la Théorie de l’Actualisation : Utilité Escomptée Subjective et Sensibilité à la Variation », s’inscrit dans le périmètre de recherche associé à la théorie de la décision intertemporelle et s’engage précisément dans deux sentiers qui ont été, jusqu’à présent, relativement peu exploités. D’une part, elle s’interroge sur la diversité observée – et modélisée – des mécanismes d’actualisation en cherchant à expliquer une telle diversité sur la base d’une structure comportementale unique (Partie I. Une investigation de l’actualisation). D’autre part, face à cette diversité croissante des mécanismes d’actualisation recensés, la thèse s’interroge sur la condition de cohérence temporelle en cherchant à caractériser des préférences temporelles cohérentes sur la base de la même structure comportementale définie dans la première partie (Partie II. Une investigation de la cohérence temporelle). / The thesis, entitled “Essay on the Discounting Theory: Subjective Discounted Utility and Variation Sensibility”, gathers a set of theoretical works related to Intertemporal Decision Theory. In particular, two unexploited fields are investigated. On one hand, the thesis explains the great heterogeneity in discounting by a single behavioral pattern called time perception. A general axiomatic model, the Subjective Discounted Utility, generalizes any Discounted Utility model by associating each discount mechanism to a unique time perception (Part I. An Investigation of Discounting). Many applications are dedicated to extreme time horizons. On the other hand, the Subjective Discounted Utility model is applied to a general study of time consistent preferences. Axiomatic conditions are defined on time preferences to characterize time consistent and time inconsistent preferences (Part II. An Investigation of Time Consistency).

La reconnaissance visuelle est un processus temporel : d’abord, l’information visuelle est reçue sur notre rétine de manière continue à travers le temps; ensuite, le traitement de l’information visuelle par notre cerveau prend un certain temps à s’effectuer; finalement, notre perception est toujours fonction autant des expériences acquises dans le passé que de l’input sensoriel présent. Les interactions entre ces aspects temporels de la reconnaissance sont rarement abordées dans la littérature. Dans cette thèse, nous évaluons l’échantillonnage de l’information visuelle à travers le temps pendant une tâche de reconnaissance, comment il se traduit dans le cerveau et comment il est modulé par des attentes spécifiques. Plusieurs études indiquent que nos attentes modulent notre perception. Comment l’attente d’un objet spécifique influence nos représentations internes demeure cependant largement inconnu. Dans le premier article de cette thèse, nous utilisons une variante de la technique Bubbles pour retrouver avec précision le décours temporel de l’utilisation d’information visuelle pendant la reconnaissance d’objets, lorsque les observateurs s’attendent à voir un objet spécifique ou non. Nous observons que les attentes affectent la représentation de différents attributs différemment et qu’elles ont un effet distinct à différents moments pendant la réception d’information visuelle. Dans le deuxième article, nous utilisons une technique similaire en conjonction avec l’électroencéphalographie (EEG) afin de révéler pour la première fois le traitement, à travers le temps, de l’information reçue à un moment spécifique pendant une fixation oculaire. Nous démontrons que l’information visuelle n’est pas traitée de la même manière selon le moment auquel elle est reçue sur la rétine, que ces différences ne sont pas explicables par l’adaptation ou l’amorçage, qu’elles sont d’origine au moins partiellement descendante et qu’elles corrèlent avec le comportement. Finalement, dans le troisième article, nous approfondissons cette investigation en utilisant la magnétoencéphalographie (MEG) et en examinant l’activité dans différentes régions cérébrales. Nous démontrons que l’échantillonnage de l’information visuelle est hautement variable selon le moment d’arrivée de l’information sur la rétine dans de larges parties des lobes occipitaux et pariétaux. De plus, nous démontrons que cet échantillonnage est rythmique, oscillant à diverses fréquences entre 7 et 30 Hz, et que ces oscillations varient en fréquences selon l’attribut échantillonné. / Visual recognition is a temporal process: first, visual information is continuously received through time on our retina; second, the processing of visual information by our brain takes time; third, our perception is function of both the present sensory input and our past experiences. Interactions between these temporal aspects have rarely been discussed in the literature. In this thesis, we assess the sampling of visual information through time during recognition tasks, how it is translated in the brain, and how it is modulated by expectations of specific objects. Several studies report that expectations modulate perception. However, how the expectation of a specific object modulates our internal representations remains largely unknown. In the first article of this thesis, we use a variant of the Bubbles technique to uncover the precise time course of visual information use during object recognition when specific objects are expected or not. We show that expectations modulate the representations of different features differently, and that they have distinct effects at distinct moments throughout the reception of visual information. In the second article, we use a similar method in conjunction with electroencephalography (EEG) to reveal for the first time the processing, through time, of information received at a specific moment during an eye fixation. We show that visual information is not processed in the same way depending on the moment at which it is received on the retina, that these differences cannot be explained by simple adaptation or repetition priming, that they are of at least partly top- down origin, and that they correlate with behavior. Finally, in a third article, we push this investigation further by using magnetoencephalography (MEG) and examining brain activity in different brain regions. We show that the sampling of visual information is highly variable depending on the moment at which information arrives on the retina in large parts of the occipital and parietal lobes. Furthermore, we show that this sampling is rhythmic, oscillating at multiple frequencies between 7 and 30 Hz, and that these oscillations vary according to the sampled feature.

Le cadre neuroconstructiviste du développement cognitif, en considérant la variabilité des contraintes qui agissent dès la conception et façonnent le développement, apparaît pertinent pour considérer l’influence des expériences sensorielles précoces sur le développement neurocomportemental des nouveau-nés prématurés. Ils évoluent dans un environnement particulier et ont une vulnérabilité aux troubles neurodéveloppementaux, auxquels des atypies du traitement tactile et temporel sont associées. L’objectif de ce travail de thèse est d’étudier les compétences tactiles et temporelles des nouveaux nés prématurés, et d’évaluer l’effet de l’environnement précoce sur ces perceptions. La perception tactile passive et la cognition ont été étudié auprès de 61 nouveau-nés prématurés (nés entre 32 et 34SA) à 35 semaines d’âge corrigé. Les réponses d’orientation manuelle lors de stimulations tactiles passives du membre supérieur ont été mesurées lors d'un paradigme d’habituation et de déshabituation (changement de localisation ou pause dans la séquence de stimulation). Les prématurés montrent une réponse d'orientation manuelle aux stimuli, qui diminue lors de la répétition, indépendamment de son emplacement sur le bras. L'habituation est retardée chez les sujets nés le plus tôt, à un petit poids et ayant vécu davantage d’expériences douloureuses. Enfin, les prématurés perçoivent les changements de localisation du stimulus et l'intervalle interstimulus, ce qui suggère un développement prénatal des capacités de traitement temporel. Ces capacités de traitement temporel et leur utilisation pour générer une prédiction sensorielle ont été évaluées au cours d’une seconde étude. 19 nouveau-nés prématurés (nés entre 31 et 32 SA) ont été soumis à une séquence tactile (régulière ou irrégulière) aux âges corrigés de 33 et 35 SA. Les variations de flux sanguin cérébral été mesurées. Aux deux âges corrigés, les stimuli tactiles sont associés à une réponse hémodynamique au sein du cortex somatosensoriel. À 33 semaines d’âge gestationnel corrigé les omissions dans la séquence sont associées à une augmentation du flux sanguin cérébral, qui indique que les prématurés forment des prédictions sensorielles, indépendamment du groupe expérimental. Ce travail de thèse permet de mieux caractériser les capacités de traitement tactile et temporel des nouveau-nés prématurés, qui manquent d’investigations récentes et approfondies. De plus, il apporte des arguments rationnels qui pourraient permettre de proposer des thérapies sensorielles à ces patients, basées sur leurs capacités de perception. / The neuroconstructivist theoretical framework of cognitive development, taking into account the variability of the constraints that act from the conception to shape development, is relevant to consider the early influence of sensory experiences on the neurobehavioral development of preterm neonates. They evolve in a particular environment and are vulnerable to neurodevelopmental disorders, to which atypical tactile and temporal processing are associated. The aim of the thesis is to study tactile and temporal abilities in preterm newborns and to evaluate the effect of the early environment on these perceptions. We included 61 preterm neonates (born between 32 and 34 weeks of gestational age (wGA)). At 35 weeks of corrected gestational age, we measured orienting responses (forearm, hand, and fingers movements) during vibrotactile stimulation of their hand and forearm, during a habituation and dishabituation paradigm, the dishabituation being either a location change or a pause in the stimulation sequence. Preterm newborns displayed a manual orienting response to vibrotactile stimuli which significantly decreased when the stimulus was repeated, regardless of the stimulated location on the limb. Habituation was delayed in subjects born at a younger gestational age, smaller birth weight, and having experienced more painful care procedures. Preterm neonates perceived changes in stimulus location and interstimulus time interval, suggesting a prenatal development of temporal processing capacities. These temporal processing abilities and their use to generate sensory prediction are being evaluated in a second study. 19 premature neonates (born between 31 and 32wGA) were presented with a tactile sequence (regular or irregular) at 33 and 35 weeks of corrected GA. Variations in cerebral blood flow were measured. At both corrected GA, tactile stimuli are associated with a hemodynamic response in the primary somatosensory cortex. At 33 weeks of corrected GA, omissions in the sequence are associated with an increase in cerebral blood flow, which indicates that premature neonates form sensory predictions, regardless of their experimental group. This thesis work allows to better characterize the tactile and temporal processing abilities in premature neonates, which lack recent and thorough investigation. In addition, it provides rational arguments that could help to propose sensory therapies to these patients, based on their perceptual abilities.