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Régulation de l'expression du récepteur P2Y[indice inférieur 2] dans les maladies inflammatoires intestinales par les facteurs de transcription NF-[kappa]B et C/EBP[bêta] et son implication dans le processus de réparation de l'épithélium intestinal

Les maladies inflammatoires intestinales (MII) sont caractérisées par des périodes d'inflammation chronique entrecoupées de périodes de rémission. Elles mobilisent l'action de plusieurs molécules pour favoriser le retour à l'homéostasie. Il a été démontré que l'expression du récepteur P2Y[indice inférieur 2] (P2Y[indice inférieur 2]) est augmentée chez les patients atteints de MII et dans un modèle murin de colite chimique. Cette thèse s'intéresse aux mécanismes de régulation transcriptionnelle du gène de P2Y[indice inférieur 2] et à son rôle dans les MII. Premièrement, la disponibilité de la chromatine au promoteur de P2Y[indice inférieur 2] a été caractérisée par le statut d'acétylation des histones H3 et H4 par immunoprécipitation de la chromatine (ChIP). Le site d'initiation de la transcription du gène de P2Y[indice inférieur 2] a été identifié par 5' RLM-RACE. NF-[kappa]B et C/EBP[bêta] sont des candidats idéals pour réguler l'expression de P2Y[indice inférieur 2] puisqu'ils sont impliqués dans la régulation de gènes liés à l'inflammation. En utilisant le logiciel TRANSFAC, les sites de liaison potentielle (SLP) de NF-[kappa]B et C/EBP[bêta] ont été identifiés sur le promoteur du récepteur P2Y[indice inférieur 2]. Ensuite, des essais luciférase ont démontré que NF-[kappa]B et C/EBP[bêta] transactivent le promoteur de P2Y[indice inférieur 2] dans les cellules épithéliales intestinales (CEI) en condition inflammatoire ou non. Lorsque ces deux facteurs de transcription sont co-exprimés dans les CEI, on observe une synergie de la transactivation du promoteur de P2Y[indice inférieur 2]. Par des essais luciférase avec des constructions du promoteur mutées pour les SLP des facteurs de transcription à l'étude ainsi que par des gels de retardement et des essais de ChIP, nous avons montré que C/EBP[bêta] se lie en position -229 à -220pb du promoteur et que NF-[kappa]B se lie en position -181 à -172pb. Finalement, la stimulation du récepteur P2Y[indice inférieur 2] active la voie de signalisation PI-3K/Akt qui inactive GSK-3[bêta] favorisant la stabilisation des microtubules permettant à la cellule de migrer pour réparer une monocouche de CEI blessées. De plus, dans les CEI, l'expression de COX-2 et PGE[indice inférieur 2] qui sont des molécules importantes pour la réparation tissulaire, est augmentée par la stimulation de P2Y[indice inférieur 2]. In vivo, la stimulation du récepteur favorise la rémission de souris atteintes de colite chimique. Cette thèse démontre donc que l'expression du récepteur P2Y[indice inférieur 2] dans les MII est régulée par NF-[kappa]B et C/EBP[bêta] et que ce récepteur joue un rôle important dans les MII en favorisant la phase de rémission.

Identiferoai:union.ndltd.org:usherbrooke.ca/oai:savoirs.usherbrooke.ca:11143/6230
Date January 2012
CreatorsDegagné, Émilie
ContributorsGendron, Fernand-Pierre
PublisherUniversité de Sherbrooke
Source SetsUniversité de Sherbrooke
LanguageFrench
Detected LanguageFrench
TypeThèse
Rights© Émilie Degagné

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