El desarrollo del tratamiento antirretroviral altamente efectivo ha logrado una mejoría
importante en la morbilidad, mortalidad y expectativa de vida de los pacientes
infectados por VIH-1. No obstante, es un tratamiento de por vida y los agentes que
suelen utilizarse no están libres de efectos secundarios a largo plazo. Es también un
tratamiento costoso, tiene riesgo potencial de interacciones con otros fármacos y
puede tener una posología complicada. Por lo tanto, sigue siendo necesaria la
búsqueda continua de combinaciones de fármacos antirretrovirales igual de eficaces
pero más simples que los regímenes terapéuticos estándares, que permitan resolver
sus potenciales efectos secundarios o ahorrar recursos terapéuticos y económicos.
Este proyecto de tesis doctoral por compendio comprende la evaluación de 3
regímenes terapéuticos diferentes, empleados como estrategias de simplificación, que
permiten además manejar algunos efectos secundarios derivados de los
antirretrovirales. Todos estos estudios han sido realizados en pacientes procedentes
de la práctica clínica habitual y con problemas comunes que en ella encontramos, por
lo que los resultados obtenidos tienen una aplicabilidad inmediata que sin duda alguna
llevan a un mejor cuidado de los pacientes infectados por el VIH.
En el primer estudio, se evalúa el potencial que tiene la monoterapia con
darunavir/ritonavir como estrategia de simplificación en pacientes con supresión
virológica sostenida. Al ser ésta una estrategia ahorradora de inhibidores de la
transcriptasa inversa análogos de nucleósidos, permite prevenir la toxicidad que se
deriva de su uso, a la vez que disponer de ellos en futuras ocasiones. Según los
resultados obtenidos, la monoterapia con darunavir/ritonavir es eficaz y segura en la
práctica clínica habitual y los fracasos virológicos observados no se asocian al
desarrollo de mutaciones de resistencia en el gen de la proteasa contra el darunavir.
Además, podría ser de utilidad en el manejo de la hipertrigliceridemia secundaria al
uso de lopinavir/ritonavir.
En el segundo estudio se evalúa la combinación de atazanavir no potenciado junto a la
co-formulación de abacavir/lamivudina. Este constituye un régimen de tratamiento
triple con buena tolerancia que, al no incluir ritonavir como potenciador
farmacológico, mejora las cualidades metabólicas de atazanavir, que es actualmente el
inhibidor de proteasa con menor impacto en el metabolismo lipídico y glucídico que
hasta ahora tenemos disponible. Aunque el uso no potenciado de atazanavir suele
reconocerse como menos eficaz que cuando se administra potenciado con ritonavir,
los resultados demuestran que su administración conjunta con abacavir/lamivudina,
es eficaz y tiene bajo riesgo de fracaso virológico cuando se utiliza como estrategia de
simplificación en la práctica clínica. Además, tiene buena tolerancia, con un bajo riesgo
de interrupciones terapéuticas debido a hiperbilirrubinemia e ictericia clínica, y es útil
en el manejo de los trastornos lipídicos asociados a ritonavir.
En el tercer análisis, se demuestra que raltegravir puede utilizarse como sustituto de
enfuvirtide, un inhibidor de la entrada de uso parenteral, en pacientes con amplia
experiencia previa y multirresistencia a múltiples agentes antirretrovirales. Raltegravir
es un fármaco de reciente introducción en el arsenal terapéutico antirretroviral,
menos costoso que enfuvirtide, de uso oral, y excelente perfil de tolerancia y
seguridad. En este estudio se constata la efectividad de dicha estrategia,
manteniéndose una elevada eficacia virológica e inmunológica y logrando la resolución
de los efectos adversos derivados de la administración subcutánea de enfuvirtide.
Finalmente, todos los estudios demuestran cómo las distintas combinaciones de
antirretrovirales evaluadas y empleadas como estrategias de simplificación son
capaces de mantener altas tasas de eficacia virológica e inmunológica, a la vez que
permiten resolver algunas toxicidades comunes en la práctica clínica habitual y ahorrar
recursos farmacológicos. / The development of highly active antiretroviral treatment has led to a significant
improvement in morbidity, mortality and life expectancy of HIV-1 infected patients.
However, it is a lifelong treatment and long-term side effects may be frequent. In
addition, the therapy is expensive, it has a potential risk of interactions with other
drugs, and some treatments have a complicated dosage. Therefore, clinical research
with new strategies similarly effective to standard regimens but simpler is still
necessary. In addition, useful approaches that solve potential drug related side effects
and save therapeutic and economic resources may be of great interest.
This doctoral project by compendium includes the effectiveness and safety evaluation
of three different simplification strategies of antiretroviral treatment, which also allow
the management of some drug-related side effects. All these studies have been
conducted in patients from the clinical practice with common problems usually found,
so the results have immediate applicability in the care of HIV-infected patients.
In the first study, the potential of darunavir/ritonavir monotherapy as a simplification
strategy in patients with sustained virological suppression was evaluated. As it is a
saving strategy of nucleoside reverse transcriptase inhibitors, it is potentially useful to
avoid drug nucleoside-related toxicities, allowing also the use of these drugs in future
occasions. According to the results of the study, darunavir/ritonavir monotherapy was
effective and safe in routine clinical practice, and virological failures were not
associated with the development of protease related mutations against darunavir.
Additionally, this strategy reduced hypertriglyceridemia, especially in those subjects
who were on lopinavir/ritonavir before monotherapy switching, suggesting the
usefulness of this approach in this setting.
In the second study, unboosted atazanavir plus the co-formulation of
abacavir/lamivudine was evaluated. Atazanavir is the only protease inhibitor that can
be used without ritonavir as a pharmacological booster. In addition, it is the protease
inhibitor with less impact on lipid and carbohydrate metabolism. For this reason,
unboosted atazanavir plus the co-formulation of abacavir/lamivudine constitutes an
antiretroviral regimen with potential good tolerance and low metabolic impact.
Although the use of unboosted atazanavir is generally recognized as less effective than
when it is administered with ritonavir, this study demonstrated that its coadministration
with abacavir/lamivudine was effective and had low risk of virological
failure when used as a simplification strategy in clinical practice. Its good tolerance
together with a low risk of treatment interruptions due to hyperbilirubinemia and
clinical jaundice makes this strategy useful in the management of lipid disorders
associated with ritonavir.
In the third analysis, enfuvirtide, a parenteral entrance inhibitor, was substituted by
raltegravir in patients with multidrug resistance and extensive antiretroviral
experience. Raltegravir is a recently introduced drug in the antiretroviral arsenal, less
expensive than enfuvirtide, for oral use, and with excellent tolerability and safety
profile. This strategy showed a high virological and immunological efficacy. In addition,
resolution of adverse effects related to subcutaneous administration of enfuvirtide
was observed.
Finally, all the studies showed how the different simplification strategies evaluated
were able to maintain high rates of virological and immunological efficacy, and at the
same time solved some toxicities common in the clinical practice and saved drugrelated
resources.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UAB/oai:www.tdx.cat:10803/284049 |
| Date | 17 July 2014 |
| Creators | Santos Fernández, José Ramón |
| Contributors | Clotet Sala, Bonaventura, Tor Aguilera, J., Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Medicina |
| Publisher | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Source Sets | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Language | Spanish |
| Detected Language | Spanish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | 149 p., application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs., info:eu-repo/semantics/openAccess |
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