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Previous issue date: 2011-09-23 / A tuberculose humana (TB), causada principalmente pelo Mycobacterium tuberculosis, representa uma amea?a global liderando a causa de morte em adultos em decorr?ncia de um ?nico agente infeccioso; sendo respons?vel por cerca de dois milh?es de ?bitos por ano no mundo. Estima-se que aproximadamente um ter?o da popula??o est? infectada com o bacilo na sua forma latente. Agentes quimioter?picos mais eficazes e menos t?xicos s?o necess?rios para reduzir a dura??o do tratamento atual, assim como melhorar as possibilidades de tratamento para as cepas MDR-TB, XDR-TB e TDR-TB. Al?m disso, h? necessidade de um tratamento eficaz para a TB latente, impedindo ainda que a doen?a se desenvolva para a forma ativa. Em 1998 com o sequenciamento completo do genoma da cepa de M. tuberculosis H37Rv houve a possibilidade do estudo e valida??o de alvos moleculares para o desenho racional de drogas anti-TB. As enzimas que participam de vias metab?licas essenciais s?o alvos promissores para o desenvolvimento de novos quimioter?picos para o tratamento da TB. A prote?na fosforribosilpirofosfato sintase de M. tuberculosis (PRS, EC 2.7.6.1) ? uma enzima de central import?ncia em muitas vias metab?licas em todas as c?lulas. A PRS catalisa a forma??o do PRPP e AMP a partir da R5P e ATP, onde o ATP ir? doar um grupamento difosforil para a R5P. A amplifica??o, clonagem, express?o e purifica??o de MtPRS permitiu a identifica??o de seu substrato doador difosforil GTP, CTP e UTP, al?m de ATP j? descrito anteriormente, al?m da aus?ncia da depend?ncia de fosfato inorg?nico (Pi) para a atividade enzim?tica. Ambas caracter?sticas nos indicam que MtPRS pode ser classificada como uma PRS classe II, at? agora somente identificada em plantas.Atrav?s do ensaio de liga??o atrav?s de espectrometria de fluoresc?ncia, vimos que os substratos R5P, ATP e GTP e o produto AMP s?o capazes de se ligarem ? enzima na sua forma livre, indicando um prov?vel mecanismo sequencial aleat?rio para nucleot?deos de purina, com libera??o sequencial ordenada dos produtos; e mecanismo sequencial ordenado para a liga??o dos substratos e libera??o dos produtos para nucleot?deos de pirimidina. As caracter?sticas que distinguem as enzimas PRS Classe II da Classe I, sendo que a classe I inclui todas as tr?s isoformas H. sapiens, podem ser exploradas para desenvolver inibidores espec?ficos para MtPRS, tanto para a tuberculose ativa quanto para a latente.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:tede2.pucrs.br:tede/5419 |
| Date | 23 September 2011 |
| Creators | Borges, Caroline Brancher |
| Contributors | Basso, Luiz Augusto |
| Publisher | Pontif?cia Universidade Cat?lica do Rio Grande do Sul, Programa de P?s-Gradua??o em Biologia Celular e Molecular, PUCRS, BR, Faculdade de Bioci?ncias |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da PUC_RS, instname:Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, instacron:PUC_RS |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | 8198246930096637360, 600, 600, 36528317262667714 |
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