A fluoxetina, fármaco inibidor seletivo da recaptação de serotonina (ISRS), tem sido amplamente utilizada no tratamento da depressão. Este antidepressivo possui diversos efeitos sobre o sistema cardiovascular podendo alterar a função cardíaca e a inibição da função de diversos receptores e canais iônicos diretamente envolvidos na regulação do tônus vasomotor. Crestani et al. (2011) demonstraram que ratos tratados cronicamente com fluoxetina exibem aumento da pressão arterial e redução do componente simpático do baroreflexo. Estes resultados sugerem aumento do tônus vasomotor e desequilíbrio de fatores responsáveis por sua regulação. A hipótese do trabalho é que o tratamento crônico com fluoxetina aumentará a reatividade vascular a estímulos contráteis e diminuirá para estímulos relaxantes. Portanto o objetivo do presente trabalho foi investigar se o tratamento crônico com fluoxetina promove alterações de reatividade no leito mesentérico arterial isolado de ratos e em artérias mesentéricas isoladas. Foram utilizados ratos Wistar (230-270 gr) divididos em 2 grupos: (I) veículo (água por 21 dias) e (II) fluoxetina crônico (fluoxetina 10 mg/kg/dia por 21 dias na água de beber). Protocolos de reatividade vascular da artéria mesentérica de resistência e do leito arterial mesentérico (LAM), de expressão gênica e proteica de componentes das vias de sinalização envolvidos nestas respostas foram realizados. O tratamento crônico com fluoxetina promoveu redução da resposta contrátil a fenilefrina. Este resultado foi associado a uma menor expressão de tirosina hidroxilase e recaptação de noradrenalina nas terminações simpáticas do LAM. A sinalização da ERK1/2 também foi diminuída. Em contraste, houve aumento da resposta contrátil ao cloreto de potássio, sem alteração da contração a estimulação elétrica periarterial. O tratamento com fluoxetina promoveu ainda aumento de óxido nítrico (NO), maior fosforilação do resíduo serina1177 da eNOS e sensibilidade dos canais para K+ ativados por ATP (KATP). Em conclusão, a fluoxetina promove redução da resposta contrátil no LAM devido ao aumento de NO e participação de canais para K+. Além disso, a regulação negativa da liberação de noradrenalina e da sinalização da ERK1/2 pode contribuir para a menor resposta contrátil no músculo liso vascular. O aumento da resposta relaxante na artéria mesentérica de resistência pode ser mediado pelo aumento de NO, maior fosforilação da eNOS e ativação de canais para KATP . / Fluoxetine, a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) drug, has been widely used in the treatment of depression. This antidepressant has several effects on the cardiovascular system and may alter cardiac function and also inhibits the function of several receptors and ion channels directly involved in the regulation of vasomotor tone. Crestani et al. (2011) reported that rats chronically treated with fluoxetine exhibit increased blood pressure and reduced sympathetic component of the baroreflex. These results suggest increased vasomotor tone and imbalance of factors responsible for its regulation. We hypothesize that the chronic treatment with fluoxetine will increase vascular reactivity to contractile stimulus and will reduce to relaxant stimulus. Therefore the objective of this study was to investigate whether chronic treatment with fluoxetine promotes changes on the reactivity of isolated mesenteric arterial bed and resistance mesenteric arteries from rats. Wistar rats (230-270 g) were used and divided in two groups: (I) vehicle (water for 21 days) and (II) chronic fluoxetine (fluoxetine 10 mg/ kg/ day for 21 days in drinking water). Protocols of vascular reactivity were performed on resistance mesenteric arteries and mesenteric arterial bed (MAB). In addition, gene and protein expression of the signaling pathways involved in these responses was evaluated. Chronic treatment with fluoxetine decreased contractile response to phenylephrine. This result was associated with reduced tyrosine hydroxylase expression as well as noradrenaline (NA) reuptake in MAB sympathetic nerve endings. Similarly, ERK 1/2 signaling was decreased. In contrast, fluoxetine treatment increased contractile response to potassium chloride (KCl) without changing the electric field stimulation-(EFS)-induced contraction. Fluoxetine treatment also increased nitric oxide (NO), the phosphorylation levels of eNOS at serine1177 residue and KATP channels sensitivity. In conclusion, fluoxetine promotes reduction of the contractile response in MAB due to increase in NO and K+ channels contribution. In addition, negative regulation of NA release and ERK 1/2 signaling may contribute to decrease smooth muscle contractile response. Increased resistance mesenteric artery relaxant response may be mediated by increased NO, eNOS phosphorylation and KATP channels activation.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usp.br/oai:teses.usp.br:tde-07072014-110258 |
| Date | 03 June 2014 |
| Creators | Pereira, Camila André |
| Contributors | Passaglia, Rita de Cassia Aleixo Tostes |
| Publisher | Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP |
| Source Sets | Universidade de São Paulo |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | Dissertação de Mestrado |
| Format | application/pdf |
| Rights | Liberar o conteúdo para acesso público. |
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