L'insuffisance cardiaque (IC) est l'une des principales causes de décès dans le monde. Les maladies
cardiovasculaires sont devenues une préoccupation majeure de santé publique et le resteront
probablement à l'avenir avec le vieillissement de la population et l'augmentation du taux de survie
des patients atteints de maladies cardiovasculaires. L'infarctus du myocarde (IM) est le principal
facteur de risque favorisant le développement de l’IC. L'une des principales caractéristiques de l'IC
est une dérégulation du fonctionnement du système nerveux autonome (SNA), en particulier une
hyperactivité du système nerveux sympathique (SNS) qui contribue largement à la progression de
la maladie et à l'augmentation de la morbidité. Le mécanisme de l'hyperactivité du SNS n'est que
partiellement connu. En ce qui concerne la progression de l'IM à l'IC, des études suggèrent un
engagement concerté du cerveau (médulla), du nerf vague et des nerfs sympathiques, en plus du
tissu cardiaque qui serait à l'origine de la maladie systémique. En plus des altérations du SNA, des
exemples de comorbidités de l'IC comprennent des troubles cognitifs tel que l’anxiété et la
dépression ainsi que des modifications atrophiques des régions cérébrales chez les patients atteints
d'IC. L’ensemble, de ces données montrent l'importance du système nerveux central et périphérique
dans l'IC. En plus du système nerveux cardiaque intrinsèque, qui comprend un réseau de ganglions
intracardiaques et de neurones interconnectés, le coeur, en particulier l'épicarde, possède des
milliers de neurones intégrés, dont beaucoup expriment le récepteur vanilloïde 1 (TRPV1). Au
cours des dernières années, des études scientifiques ont montré que l'application épicardique de
résinifératoxine (RTX), un agoniste spécifique de TRPV1, au moment de l'IM induit, conduit à une
réduction de la fibrose cardiaque, prévient l'hyperactivation du SNS et améliore la fonction
cardiaque dans plusieurs modèles. La thèse visait à mieux caractériser la fonction de ces fibres
exprimant TRPV1 dans l'IM et l'IC qui en découle. Les principaux objectifs de présente étude sont
les suivants : 1) Identifier si les fibres épicardiques exprimant TRPV1 entraînent des modifications
des fonctions cérébrales. 2) Élucider les mécanismes moléculaires sous-jacents dans les tissus du
système nerveux en aval des traitements IM et RTX en utilisant la protéomique ; et 3) Déterminer
si les stimuli nociceptifs dans un modèle alternatif, C. elegans, via la modulation des récepteurs
vanilloïdes orthologues par RTX, peuvent entraîner une modification du comportement et des
mécanismes moléculaires associés aux effets induits par l'exposition à RTX. Pour répondre à ces
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objectifs, nous avons combiné la dénervation des afférences sympathiques cardiaques, via
l'application épicardique de RTX, avec un modèle IM validé. Des études comportementales ont été
menées pour évaluer la dépression et l'anxiété des animaux après le début de l’IC. L'analyse
protéomique a été réalisée sur plusieurs tissus dont le cortex frontal, le ventricule gauche, le bulbe
rachidien (médulla), la moelle épinière et le nerf vague. Les principaux résultats de cette thèse ont
montré que la dénervation afférente cardiaque sympathique par RTX atténue le remodelage
cardiaque et restaure la fonction cardiaque lors d’un IM dans un modèle murin. L'analyse
comportementale a démontré que les souris IM sont déprimées et anxieuses et que le traitement
RTX réduit significativement l'expression du phénotype anxieux. La protéomique réalisée sur des
cortex frontaux isolés a identifié des signatures protéiques uniques pour chacun des groupes (IM,
RTX et IM/RTX), indiquant des voies partagées et uniques attribuées par IM et RTX. Les analyses
bio-informatiques ont montré un enrichissement significatif des voies métaboliques dans tous les
tissus et traitements, et à tout moment, suggérant un rôle central de la fonction mitochondriale après
les traitements IM et RTX. Des voies fonctionnelles enrichies dans ces tissus, y compris le
cytosquelette, les vésicules et la transduction du signal, peuvent être en aval des réponses initiées
par les mitochondries en raison de modifications du taux d'impulsion neuronale après un IM ou
d'une altération de la communication coeur-cerveau après l'application de RTX. Certaines voies et
molécules communes ont aussi été observées chez C. elegans, comme la voie de signalisation de
Wnt, ce qui suggère des effets semblable de RTX. La thèse contribue à une meilleure
compréhension des mécanismes physiologiques des nerfs exprimant TRPV1 et offre des
informations clés pour comprendre les mécanismes sous-jacents aux troubles neurologiques
d'origine cardiaque. Le modèle de C. elegans peut servir de futur modèle pour tester des molécules
pharmacologiquement actives pour de futures thérapeutiques. / Heart failure (HF) is one of the leading causes of death worldwide. Cardiovascular diseases are
therefore becoming a major health problem and will probably continue to be so in the future with
the aging of the population and the increase in the survival rate of patients with cardiovascular
disease. Myocardial infarction (MI) is the main risk factor for developing HF. One of the prominent
features of HF is a dysregulation in the functioning of the autonomic nervous system (ANS), in
particular a sympathetic nervous system (SNS) hyperactivity that largely contributes to disease
progression and increased morbidity. The mechanism for the SNS hyperactivity is only partially
known. Regarding the progression from MI to HF, studies suggest a concerted engagement of the
brain (medulla oblongata), the vagus nerve and the sympathetic nerves, in addition to cardiac tissue
that are thought to instigate systemic disease. In addition to the alterations in the ANS, examples
of HF comorbidities include cognitive impairment and atrophic changes in brain regions in HF
patients. Together these data show the importance of the central and peripheral nervous system in
HF. In addition to the intrinsic cardiac nervous system, which includes a network of intracardiac
ganglia and interconnecting neurons, the heart, especially the epicardium, has thousands of
embedded neurons, many of which express the transient receptor potential cation channel
subfamily V member 1 (TRPV1). Over recent years studies have shown that the epicardial
application of resiniferatoxin (RTX), a specific agonist of TRPV1, at the time of induced MI, leads
to a reduction of cardiac fibrosis, prevents hyperactivation of the SNS and improves the heart
function in several model systems. The thesis was aimed to better characterize the function of these
TRPV1-positive fibers in MI and resulting HF. The main objectives of the current study were : 1)
To identify whether the TRPV1 expressing epicardial fibers lead to changes in brain activity and
function. 2) To elucidate the underlying molecular mechanisms in nervous system tissue
downstream from MI and RTX treatments using proteomics; and 3) To determine if nociceptive
stimuli in an alternate model, C. elegans, via the modulation of orthologous vanilloid receptors by
RTX, can lead to altered behavior and molecular mechanisms associated with RTX exposureinduced
effects. To meet these objectives, we combined denervation of cardiac sympathetic
afferents, via epicardial application of RTX, with a validated MI model. Behavioral studies were
carried out to evaluate the depression and anxiety of the animals after the onset of HFt. Proteomic
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analysis was carried out on several tissues including the frontal cortex, left ventricle, medulla
oblangata, spinal cord, and vagus nerve. The major findings of this thesis are that sympathetic
cardiac afferent denervation by RTX attenuates cardiac remodeling and restores cardiac function
during MI in a mouse model. Behavioral analysis demonstrated that MI mice are depressed and
anxious and that RTX treatment significantly reduced the expression of the anxious phenotype.
Proteomics performed on isolated frontal cortices identified unique protein signatures for each of
the groups (MI, RTX and MI/RTX), indicating shared and unique pathways attributed by MI and
RTX. Bioinformatic analyses showed a significant enrichment for metabolic pathways in all tissues
and treatments, and at all time points, suggesting a central role of mitochondria function following
MI and RTX treatments. Enriched functional pathways in these tissues, including cytoskeleton,
vesicles, and signal transduction, may be downstream of mitochondria-initiated responses due to
changes in neural impulse rate after MI or altered heart-brain communication following RTX
application. Some common pathways and molecules were observed in C. elegans, such as the Wnt
signaling pathway, suggesting similar effects of RTX. The current thesis contributes to a better
understanding of the physiological mechanisms of the TRPV1 expressing nerves and offers key
information to understand the mechanisms underlying neurological disorders of cardiac origin. The
C. elegans model may serve as a future model for testing pharmacologically active molecules for
future therapeutics.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/28470 |
| Date | 06 1900 |
| Creators | Ben Salem, Jennifer |
| Contributors | Beaudry, Francis, Arvanitis, Constandina |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | thesis, thèse |
| Format | application/pdf |
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