Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Methylmalonic acidemia is an inborn error of metabolism characterized clinically and biochemically by
tissue accumulation of methylmalonic acid (MMA) and neurological dysfunction, including convulsion.
Furthermore, clinical data suggest that infections conditions can precipitate metabolic crisis and cause
neurological changes observed in patients of acidemia. Provided that the MMA cause neurological
complications, and that the inflammation can contribute to the occurrence of convulsions and cognitive deficit in
several animal models, it is possible to suggest that inflammatory mediators, such as inducible nitric oxide
synthase (iNOS), facilitate MMA-induced convulsions. The iNOS is one of three isoforms of nitric oxide
synthase (NOS), which generates nitric oxide (NO), a simple gaseous signaling molecule and free radical. The
iNOS is induced at injury/inflammation sites, but is also constitutively expressed on some cells, such as in
neurons. Studies in experimental models have already demonstrated that NO generated in the central nervous
system (CNS), by endothelial and neuronal isoforms of NOS, is involved in MMA-induced convulsions.
However, until the present moment are scarce the data in the literature evaluating the relationship of iNOS in
experimental models of Methylmalonic Acidemia. The results published in the article has shown that iNOS
knock-out C57BL/6 mice, when injected acutely with MMA (2 μmols/2 μl, intracerebroventricularly), have a
shorter duration of seizures, no significant change in the mean amplitude of electroencephalographic waves
(EEG); not increase the levels of nitrite and nitrate (NOx) compared to animals injected with saline, but have a
partial reduction in the levels of 3-nitrotyrosine (3-NT) compared to wild animals that were also treated with
MMA; similarly, show a partially lower inhibition of Na+,K+-ATPase, but exhibit no difference in succinate
dehydrogenase (SDH) inhibition on cerebral cortex compared to wild mice which also received MMA. The
results submitted in the manuscript has shown that Wistar rats, after being injected chronically with MMA (from
5th to 28th day of life, twice daily, with doses ranging from 0.76 to 1.67 mmol/g depending on the age of the
animal, via subcutaneous) showed a reduced index of recognition in spatial learning/memory test, but show no
anxiety at elevated plus maze test; they have a reduction in neutrophils, but an increase in the number of
mononuclear leukocytes in the blood; and in addition show increased levels of interleukin-1beta (IL-1β), tumor
necrosis factor-alpha (TNF-α), iNOS and 3-NT in the cerebral cortex. Considering the data presented in both
studies, it was concluded that the MMA can cause seizures, nitrosative stress and inhibition of Na+,K+-ATPase
activity in cerebral cortex of mice by mechanisms related to NO production via iNOS; and that the MMA can
also cause neurocognitive deficits, altered immune system in blood and increase of pro-inflammatory cytokines,
leading to increased expression of iNOS and nitrosative stress. / A Acidemia Metilmalônica é um erro inato do metabolismo caracterizado bioquimicamente e
clinicamente pelo acúmulo tecidual de ácido metilmalônico (MMA) e disfunção neurológica, incluindo
convulsões e déficit cognitivo. Além disso, dados clínicos sugerem que quadros infecciosos podem precipitar
crises metabólicas e causar as alterações neurológicas observadas nos pacientes com essa acidemia. Desde que o
MMA causa complicações neurológicas, e que a inflamação pode contribuir para a ocorrência de convulsões e
déficits cognitivos em vários modelos animais, é possível sugerir que mediadores inflamatórios, como a enzima
Óxido Nítrico Sintase Induzível (iNOS), facilitem as convulsões induzidas por MMA. A iNOS é uma das três
isoformas da enzima Óxido Nítrico Sintase (NOS), que gera o óxido nítrico (NO), uma molécula gasosa simples,
sinalizadora e um radical livre. A iNOS é induzida em sítios de lesão/inflamação, mas também se expressa
constitutivamente em algumas células, como nos neurônios. Estudos em modelos experimentais já demonstraram
que o NO gerado no sistema nervos central (SNC), pelas isoformas endotelial e neuronal da NOS, tem
envolvimento nas convulsões induzidas por MMA. Contudo, até o presente momento são escassos os dados na
literatura avaliando a relação da iNOS em modelos experimentais da Acidemia Metilmalônica. Os resultados
publicados no artigo mostraram que camundongos C57BL/6 nocaute para iNOS, ao serem injetados agudamente
com MMA (2 μmols/2 μL, via intracerebroventricular), apresentam uma duração menor das convulsões, sem
alteração significativa na amplitude média das ondas eletroencefalográficas (EEG); não aumentam os níveis de
nitrito e nitrato (NOx) comparado aos animais injetados com solução salina, mas têm uma redução parcial nos
níveis de 3-nitrotirosina (3-NT) comparado aos animais selvagens que também foram tratados com MMA;
semelhantemente, mostram uma inibição parcialmente menor na atividade da enzima Na+,K+-ATPase; mas não
exibem diferença na inibição da atividade da succinato desidrogenase (SDH) no córtex cerebral quando
comparados aos camundongos selvagens que também receberam MMA. Os resultados apresentados no
manuscrito submetido mostram que ratos Wistar, após serem injetados cronicamente com MMA (do 5º ao 28º
dia de vida, duas vezes ao dia, com doses variando de 0,76 à 1,67 mmol/g em função da idade do animal, via
subcutânea), apresentam um reduzido índice de reconhecimento em teste de memória/aprendizado espacial, mas
não demonstram ansiedade no teste do labirinto em cruz elevado; têm uma redução no número de neutrófilos,
mas um aumento no número de leucócitos mononucleares no sangue; e além disso mostram aumento nos níveis
de interleucina-1beta (IL-1β), do fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α), de iNOS e de 3-NT no córtex cerebral.
Considerando os dados apresentados nos dois estudos, concluiu-se que o MMA pode causar convulsões, estresse
nitrosativo e inibição da enzima Na+,K+-ATPase no córtex cerebral de camundongos por mecanismos
relacionados à produção de NO via iNOS; e que o MMA também pode causar déficit neurocognitivo, alteração
do sistema imunológico no sangue, e aumento de citocinas pró-inflamatórias, levando ao aumento na expressão
da iNOS e estresse nitrosativo.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufsm.br:1/4464 |
| Date | 15 December 2012 |
| Creators | Ribeiro, Leandro Rodrigo |
| Contributors | Royes, Luiz Fernando Freire, Fighera, Michele Rechia, Luchese, Cristiane, Soares, Félix Alexandre Antunes, Schetinger, Maria Rosa Chitolina, Puntel, Robson Luiz |
| Publisher | Universidade Federal de Santa Maria, Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas: Bioquímica Toxicológica, UFSM, BR, Bioquímica |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFSM, instname:Universidade Federal de Santa Maria, instacron:UFSM |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | 200800000002, 400, 300, 300, 300, 300, 500, 500, 500, c83ec235-e54e-44ae-bea7-573d588ca183, f4550120-b87a-4435-b801-c8f59e2886d3, 4f1a563c-870d-4ef8-86c7-93f29f04a1fe, 6394c49e-1d1b-44ff-89fb-e3d4c9a0f131, 161311d0-e9c6-4e08-a436-85b4822199b4, a5d2f3d1-0aa0-4c3b-89d3-b20a63b19b24, b3ebb44a-3bf1-4a63-849e-0437a5eab459 |
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