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Previous issue date: 2016-02-29 / FACEPE / CAPEs / A olanzapina é um antipsicótico atípico cujo efeito colateral ganho de peso pode ser a causa de não adesão ao tratamento. Não se sabe qual o mecanismo fisiológico que explicaria essa relação, daí a necessidade de pesquisas na área da farmacocinética (PK) e da farmacodinâmica (PD). Assim, o objetivo da tese buscou entender melhor a farmacocinética da OLZ através de estudos em humanos e animal, visando otimização na posologia, empregando correlações de PK/PD. Foi realizado um estudo de bioequivalência utilizando comprimidos teste e referência 10 mg. Em seguida, para evidenciar possíveis variações em alguns parâmetros de PK e buscar dados de PD, realizou-se um estudo de PK plasmática e microdiálise cerebral (MD) em animais. Paralelamente, foram preparadas sondas de MD em laboratório e realizada uma comparação com as sondas comercias, através de diálise e retrodiálise in vitro. Para o estudo com MD, foi realizada a cirurgia estereotáxica para implantação da sonda e punção da artéria e veia femoral, para administração da dose e coleta de amostras plasmáticas. O estudo de bioequivalência foi do tipo aberto, aleatório, cruzado 2 x 2, com 28 voluntários sadios. O método de quantificação da OLZ, em plasma humano por CL-EM/EM, mostrou-se simples, rápido e sensível com o tempo de corrida de 2 min. Os parâmetros farmacocinéticos em humanos Cmáx, Tmáx, ASC0-t e ASC0-∞ obtidos para a formulação teste e referência foram de 11,47±3,65; 12,50±3,73 ng·mL-1; 4,50±1,85; 4,30±2,37 h; 240,97±78,46 e 283,12±94,84 ng·(mL·h)-1, respectivamente, sendo os medicamentos bioequivalentes. As amostras de plasma de animais foram analisadas por CL-EM/EM e de acordo com disposição cinética, o modelo bicompartimental foi o que melhor se ajustou aos dados experimentais. Os parâmetros farmacocinéticos obtidos através de Excel, Winnolin e Pksolver foram considerados próximos. O local de inserção da sonda foi confirmado através de histologia. Os resultados da recuperação por diálise e retrodiálise para as sondas comercial e de laboratório foram 19,27±10,11; 19,42%±6,54; 23,06±2,36; 24,59±3,14, respectivamente. Portanto, as mesmas podem ser intercambiáveis. Por fim, essa tese colaborou com a formação de recursos humanos para inserir no grupo de pesquisa uma técnica pouco utilizada no Brasil, microdiálise cerebral, além de publicação de artigo em periódico internacional. / The olanzapine is an atypical antipsychotic, which confers effects as weight gain, which may be the cause of non-compliance. It is not known what the physiological mechanism that is related to weight gain, hence it is necessary improve the research in pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD). The aim of the thesis sought to better understand the pharmacokinetics of OLZ through studies in humans and animals, aimed at optimizing the dosage regimen using PK / PD correlation. It conducted a bioequivalence study using test and reference tablets 10 mg. Then, to understand possible variations in some parameters PK and PD data fetch, it was performed a plasma PK study and brain microdialysis (MD) in animals. At the same time, MD probes were prepared at the laboratory and compared with commercial probe by dialysis and retrodialysis in vitro. For the MD study, stereotaxic surgery was performed to implant the MD probe and puncture of the femoral artery and vein was performed to dosing and collecting of plasma samples. The bioequivalence study was open, randomized, crossover 2x2 with 28 healthy participants. The method of quantification of OLZ in human plasma by LC-MS/MS developed and validated is simple, fast and sensitive with analysis time (2 min). The human pharmacokinetic parameters Cmax, Tmax, AUC0-t e AUC0-∞ obtained for the test and reference formulation were de 11.47±3.65, 12.50 ± 3.73 ng·mL-1, 4.50 ± 1.85, 4.30 ± 2.37 h, 240.97±78.46 e 283.12 ± 94.84 ng·(mL·h)-1, considering the formulations bioequivalent. Plasma samples of animals were analyzed by LC-MS / MS and according to kinetic disposition, the two-compartment model was the best fit to the experimental data. Pharmacokinetic parameters obtained from Excel, Winnolin and Pksolver were considered approximate. The insertion of the probe into the striatum of the brain of animals was confirmed by histological sections. The results for recovery by dialysis and retrodialysis for commercial and laboratory probes were 19.27% ± 10.11; 19.42% ± 6.54; 23.06% ± 2.36; 24.59% ± 3.14. Therefore, they can be interchangeable. Finally, this thesis collaborated with the training of human resources to insert in the research group, a technique not widely used in Brazil, besides publishing scientific paper in an international journal.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufpe.br:123456789/17721 |
| Date | 29 February 2016 |
| Creators | BEDOR, Noely Camila Tavares Cavalcanti |
| Contributors | http://lattes.cnpq.br/1781541984014126, SANTANA, Davi Pereira de |
| Publisher | Universidade Federal de Pernambuco, Programa de Pos Graduacao em Ciencias Farmaceuticas, UFPE, Brasil |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Breton |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFPE, instname:Universidade Federal de Pernambuco, instacron:UFPE |
| Rights | Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazil, http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/, info:eu-repo/semantics/openAccess |
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