Orientador: Gilberto de Nucci / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-07-22T23:59:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 AbibJunior_Eduardo_M.pdf: 1386352 bytes, checksum: 91a71c5b96f28c01ea57d3efe334f648 (MD5) Previous issue date: 1997 / Resumo: Objetivo: Esta tese tem por objetivo avaliar a bioequivalência através da farmacocinética e farmacodinâmica de duas preparações comerciais de dois Antagonistas de Cálcio, Amlodipina (CordareneR Biosintética comprimido 5 mg vs NorvascR Pfizer comprimido 5 mg) e Nimodipina (OxigenR Biosintética comprimido 90 mg vs NimotopR Bayer comprimido 90 mg). Foram selecionados trinta e sete (37) voluntários do sexo masculino, entre 18 a 45 anos, saudáveis, para estudo randomizado, não cego e divididos em dois grupos (Grupo Amlodipina [19 voL] e Grupo Nimodipina [18 voL]). Amostras de sangue dos voluntários foram coletadas de acordo com horários préestabelecidos. Após determinação dos níveis plasmáticos das drogas em questão, foi realizada. análise farmacocinética, cOm isso obteve-se assim a concentração plasmática máxima (Cmax) e o tempo necessário para atingir este nível máximo (T max). As áreas sob a curva tempo vs concentração de Amlodipina (AUC[0-144h]) e Nimodipina (AUC[0-24h]), em separado, foram calculadas utilizando o método trapezoidaL As constantes de eliminação terminal de primeira ordem (Ke) das substâncias Amlodipina e Nimodipina foram obtidas a partir da equação de regressão linear entre o logaritmo da concentração e o tempo. As meias vida (T 1/2) foram calculadas empregando a equação T1/2= (In2/Ke). Resultados: Não houve variação significativa da PA e FC com administração de uma única dose das formulações das drogas estudadas. As áreas sob as curvas da droga Amlodipina (AUC[Q - 144]) foram comparadas. AUC média aritmética de Amlodípina Biosintética foi 94.23% da Amlodipina Pfizer (Intervalo de confiança de 90% de Westlake foi de 90.1 - 109.9%). A AUC média geométrica Amlodipína Biosintética foi 93.69% da Amlodipina Pfizer (Intervalo de confiança de 90% de Westlake foi de 89.8 - 110.2%). O máximo de concentração (Cmax) de c~da uma também foi comparada. A Cmax média aritmética de Amlodipina Biosintética foi 93.58% da Amlodipina Pfizer (Intervalo de confiança de 90% de Westlake foi de 88.4 - 111.6%). A Cmax média geométrica Amlodipina Biosintética foi 93.49% da Amlodipina Pfizer (Intervalo de confiança de 90% de Westlake foi de 88.7 - 111.3%). Os cálculos realizados seguiram de transformação logaritmica e a probabilidade da taxa ser inclusa dentro do intervalo 0.8 - 1.25% foi de 1.0 e 1.0 respectivamente para AUC[o-144JeCmax (t-Test duas vias). As áreas sob as curvas da droga Nimodipina (AUC[o - 24)) foram comparadas. A AUC média aritmética de Nimodipina Biosintética foi 94.5% da Nimodipina Bayer (Intervalo de confiança de 90% de Westlake foi de 74.0 - 126.0). A AUC média geométrica Nimodipina Biosintética foi 98.8% da Nimodipina Bayer (Intervalo de confiança de 90% de Westlake foi de 76.2 - 124.7%). O máximo de concentração (Cmax) de cada uma também foi comparada. A Cmax média aritmética de Nimodipina Biosintética foi 95.3% da Nimodipina Bayer (Intervalo de confiança de 90% de Westlake foi de 70.7 - 129.3%). A Cmax média geométrica Nimodipina Biosintética foi 107.8% da Nimodipina Bayer (Intervalo de confiança de 90% de Westlake foi de 62.9 - 137.0%). Os cálculos feitos seguiram de transformação logarítmica e a probabilidade da taxa ser inclusa dentro do intervalo 0.8 - 1.25% foi de 0.91 e 0.92 respectivamente para AUC[O-24)eCmax (t-Test duas vias). Através dos parâmetros médios de Ke e T1/2 da Amlodipina e Nimodipina notamosapresentar diferenças significativas entre' elas. O Ke e T 1/2 da Amlodipina foi de I 0.01 h-1 e 38.6 h respectivamente e da Nimodipina 0.54 h-1 e 1.2,9 h respectivamente. Conclusão: Concluímos que a substituição da Nimodipina Bayer (NimotopR) e Amlodipina Pfizer (NorvascR) pelo seu equivalente Nimodipina Biosintética (OxigenR) e Amlodipina Biosintética (CordareneR) respectivamente é perfeitamente possível, uma vez que sua velocidade de absorção e extensão de absorção estão dentro dos parâmetros requeridos pela F.D.A.. Em relação a comparação cinética das substâncias Amlodipina e Nimodipina que são originários do protótipo da Nifedipina, da Classe Dihidropiridinico, concluímos que a introdução de radicais diferentes na sua molécula básica é capaz de promover alteração em sua propriedades fisico-quimicas tornando-a início de ação lenta, extensa distribuição e metabolização lenta / Abstract: Objectíve: This thesis had as objective to evaluate the bioequivalence through the pharmacokinetic and pharmacodynamic of two comercial formulations of two Calcium Blockers, Amlodipine (Biosintética CordareneR tablets 5 mg vs Pfizer NorvascR tablets 5 mg) and Nimodipine (Biosintética OxigenR tablets 90 mg vs Bayer NimotopR tablets 90 mg). It was selected thirty seven (37) volunteers, male, between 18 and 45 years old, healthy, to randomized study, not blind, and divided in two groups (Group Amlodipine [19 vol.] and Group Nimodipine [18 vol.]). Blood samples of volunteers were collected according to pre stabilished time. After determination of the plasmatic levels of the medicine in question, it was realized pharmacokinetic analysis obtaining the maximum plasmatic concentration (Cma0 and the time obtained to reach this maximum levei (T max). The areas under the time curves vs concentration of Amlodipine (AUC[0-144h]) e Nimodipine (AUC[O24h]) , in separate, they were calculated utilizing the trapezoidal method. The constant of terminal elimination of first order (Ke) of the drugs Amlodipine and Nimodipine were determinated from of the equation of linear regression between the logarithmic of concentration and the time. The half lives (T 1/2) were calculated applying the equation T1/2= (In2/Ke). Results: 'In this study there wasn't significant variation of the blood pressure and heart rate with administration of a single dQse of the formulations of the studied drugs. The Areas Under the Curve of Amlodipine drugs (AUC[0-144h]) were compared. Biosintética Amlodipine AUC[0-144h] arithmetic mean ratio was 94.23% of Pfizer Amlodipine (Westlake's 90% confidence interval 90.1-109.9%). Biosintética Amlodipine AUC[0-144h] geometric mean ratio was 93.69% of. Pfizer Amlodipine (Westlake's 90% confidence interval 89.8-110.2%) The maximum concentrations reached (Cma0 were also compared. Biosintética Amlodipine Cmax arithmetic mean ratio was 93.58% of Pfizer Amlodipine (Westlake's 90% confidence interval 88.1-111.9%). Biosintética Amlodipine Cmax geometric mean ratio was 93.49% of.. Pfizer Amlodipine (Westlake's 90% confidence interval 88.6-111.3%). The calculation were done following the logarithmic transformation and the ratio probability to be including within of the interval 0.8 - 1.25% was 1.0 and 1.0 respectively to AUC[G -144) and Cmax (two one sided t-Test). The Areas Under the Curve of Nimodipine drugs (AUC[G-24h]) were compared. Biosintética Nimodipine AUC[0-24h] arithmetic mean ratio was 94.5% of Bayer Nimodipine (Westlake's 90% confidence interval 74.0 - 126.0%). Biosintética Nimodipine AUC[G-24h] geometric mean ratio was 98.8% of. Bayer Nimodipine (Westlake's 90% confidence interval76.2 - 124.7%) The maximum concentrations reached (Cmax) were also compared. Biosintética Nimodipine Cmax arithmetic mean ratio was 95.3% of Bayer Nimodipine (Westlake's 90% confidence interval 70.7 - 129.3%). Biosintética Nimodipine Cmax geometric mean ratio was 107% of. Bayer Nimodipine (Westlake's 90% confidence interval62.9 - 137.0%). The calculation were done following the logarithmic transformation and the ratio probability to be including within of the interval 0.8 - 1.25% was 0.91 and 0.92 respectively to AUC[0-24) and Cmax (two one sided t-Test). Through of the mean ratio parameters of Ke and T1/2 from Amlodipine e Nimodipine, they showed significant differences. The Ke and T1/2 of Amlodipine were 0.01 h and 38.6 h respectively ~nd Nimodipine 0.54 h and 1.29 h Respectively. Conclusion: We concluded that the substitution of Bayer Nimodipine (Nimot9~)R) and Pfizer Amlodipine (NorvascR) for their equivalents Biosintética Nimodipine (OxigenR) and Biosintética Amlodipine (CordareneR) respectively is perfectly possible, once their absorption velocity and extension are within of the parameters required by FDA. In relation to kinetic comparetion of the Amlodipine and Nimodipine drugs that are originated from prototype of Nefidipine, Dihydropyridinic class, we conclude what the introduction of differents radicais in the its basic molecule is able to promote alteration in its phisical-chimestry property. In this way, the Amlodipine drug has a slow action begining, distribuition extensive and low metabolization when compared to Nimodipine drug / Mestrado / Mestre em Farmacologia

Orientador : Gilberto de Nucci / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-01T19:29:30Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Carvalho_Marcelode_M.pdf: 2045702 bytes, checksum: 96c73b895636557e9e0eb3ae8affa2f9 (MD5) Previous issue date: 2002 / Resumo: O objetivo desta dissertação de mestrado foi avaliar a biodisponibilidade de duas formulações de amlodipina, após a ingestão de uma delas, no plasma humano, comparando-as e verificando a existência de bioequivalência entre elas. O estudo clínico foi conduzido em vinte e quatro voluntários sadios, segundo delineamento aleatório, cruzado, aberto, de dois períodos, com intervalo de quatro semanas entre as doses. Amostras sangüíneas foram coletadas antes e até 144 horas após a administração de uma das formulações em estudo de amlodipina, a intervalos previamente estabelecidos, para posteriormente serem analisadas e a amlodipina plasmática quantificada por um método validado, empregando a cromatografia líquida de alta eficiência acoplada à espectrometria de massas, com ionização pelo ¿eletrospray¿, usando um monitoramento de múltiplas reações, com a desipramina como padrão interno. Das curvas de concentração plasmática em relação ao tempo (A.S.C.) obteve-se como parâmetros farmacocinéticos, objetivando verificar a existência de bioequivalência, a A.S.C.0-144h, A.S.C.0-inf. e Cmax. O intervalo estatístico de 80 a 125 % proposto ¿Food and Drug Administration¿ americano e aceito pela legislação brasileira, dentro do qual as razões das médias geométricas e os intervalos de confiança de 90 % para determinados parâmetros farmacocinéticos, de uma formulação teste em relação a uma referência, são tidos como equivalentes, foi utilizado. O limite de quantificação foi de 0,1 ng/mL para análise da amlodipina plasmática, enquanto a média geométrica e o intervalo de confiança de 90 % para as razões entre as formulações teste e referência, dos parâmetros farmacocinéticos avaliados, mostraram para A.S.C.0-144h um valor de 101,2 (92,9 ¿ 110,2 %), para A.S.C.0-inf. um valor de 99,6 (91,5 ¿ 108,4 %) e para Cmax 98,5 (89,0 ¿ 109,1 %). Desde que as médias geométricas e os intervalos de confiança de 90 %, para as razões entre as formulações teste e referência, mostraram-se dentro do intervalo de 80 a 125 % proposto, pôde-se concluir que ambas formulações foram bioequivalentes, tanto na velocidade quanto no grau de absorção / Abstract: The objective of this study was to assess the bioequivalence of two amlodipine tablet formulations (Amlodipine® 5 mg tablet from Merck S.A. Indústrias Químicas, Brazil as test formulation and Norvasc® 5 mg tablet from Laboratórios Pfizer Ltd., Brazil as reference formulation) in 24 healthy volunteers of both sexes. The study was conducted using an open, randomized two-period crossover design with a 4-week washout interval. Plasma samples were obtained over a 144 h period. Plasma amlodipine concentrations were analyzed by combined liquid chromatography coupled to tandem mass spectrometry (L.C.-M.S.-M.S.) with positive ion electrospray ionization using Multiple Reaction Monitoring (M.R.M.). From the amlodipine plasma concentration vs. time curves the following pharmacokinetic parameters were obtained: A.U.C.last, A.U.C.0-inf and Cmax. The statistical interval proposed was 80-125% according to the US Food and Drug Administration Agency. The statistical interval proposed was 80 to 125 % according to the United States Food and Drug Administration Agency (US FDA). The limit of quantification was 0.1 ng/mL for plasma amlodipine analysis. The geometric mean and the 90% C.I. test/reference ratios were 101.2 (92.9 - 110.2%) for A.U.C.last, 99.6 (91.5 - 108.4%) for A.U.C.0-inf and 98.5 (89.0 - 109.1%) for Cmax. Since the 90% CI for A.U.C.last, A.U.C.0-inf and Cmax ratios were within in the 80-125% interval proposed by the US FDA, it was concluded that Amlodipine® 5 mg tablet (test formulation) was bioequivalent to Norvasc® 5 mg tablet (reference formulation), in terms of both rate and extent of absorption / Mestrado / Mestre em Farmacologia

COSTA, Cleber Soares Pimenta. Determinação do perfil farmacocinético do cetorolaco de trometamina comprimido de 30mg administrado por via sublingual em voluntários saudáveis. 2011. 180 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2011. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-03-09T13:41:53Z No. of bitstreams: 1 2011_dis_cspcosta.pdf: 1184724 bytes, checksum: 439be34c9479398ae0290597a233c8b3 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-03-12T12:13:34Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2011_dis_cspcosta.pdf: 1184724 bytes, checksum: 439be34c9479398ae0290597a233c8b3 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-03-12T12:13:34Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2011_dis_cspcosta.pdf: 1184724 bytes, checksum: 439be34c9479398ae0290597a233c8b3 (MD5) Previous issue date: 2011 / Ketorolac tromethamine (ketorolac) is a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) used in the treatment of pain. The use of a sublingual analgesic has several advantages such as increased bioavailability and ease of administration, especially in patients who have difficulty swallowing. Thus, the aim of this study was to evaluate the pharmacokinetic profile of a formulation of ketorolac in Brazilian male volunteers. This was an open, non-randomized, 01 period, 01 treatment, single dose under fasting conditions study where was administered 30 mg sublingual tablet formulation of ketorolac. Healthy Brazilians male were eligible for inclusion. After an overnight fast, subjects received a single sublingual dose of the formulation. Plasma samples were obtained over a 24-hour period after administration. Plasma ketorolac concentrations were analyzed by High Performance Liquid Chromatography coupled Mass Spectrometry for analysis of pharmacokinetic properties, including Cmax, AUC0-24, and AUC0-∞. Tolerability was assessed by vital sign monitoring, laboratory analysis results, anamnesis and physical examination. A total of 14 male subjects were enrolled and completed the study. The pharmacokinetics parameters values (mean ± standard deviation, except median for time to Tmax) calculated for formulation were as follows: AUC0-∞ (9682 ± 1908 ng*h/mL); AUC0-24 (9346 ± 1789 ng*h/mL); Cmax (2605 ± 465 ng/mL); Tmax (0,58 ± 0,22 h); t1/2 (5,76 ± 0,69 h) and Ke (0,12 ± 0,02 1/h). The ketorolac formulation was well tolerated at the administered dose and no adverse reactions were observed. The advantage of the use of the sublingual formulation of ketorolac is its practical administration. It can be the treatment of choice for moderate and severe pain, especially in patients where parenteral route is undesirable or impracticable, or those who have difficulty of swallowing. The methods were successfully applied, it is possible to analyze the pharmacokinetic parameters and assess the safety of the tablet formulation of 30 mg of ketorolac tromethamine administered sublingually in healthy volunteers. / Cetorolaco de trometamina (Cetorolaco) é um antiinflamatório não esteroidal (AINE) usado no tratamento da dor. O uso da formulação sublingual tem diversas vantagens, como por exemplo, aumento da biodisponibilidade e fácil administração, especialmente em pacientes que tem dificuldades para engolir. Assim, o objetivo deste estudo foi avaliar o perfil farmacocinético da formulação sublingual do Cetorolaco em voluntários brasileiros do sexo masculino. Este foi um estudo aberto, não randomizado, 01 período, 01 tratamento, com dose única de rápida absorção, em que foi administrado um comprimido de 30 mg de Cetorolaco por via sublingual. Foram incluídos apenas voluntários brasileiros sadios. Após uma noite internados, os voluntários receberam uma dose única da formulação sublingual. Amostras de plasma foram obtidas em um período de 24 horas após a administração. A concentração plasmática de Cetorolaco foi analisada por Cromatrografia Líquida de Alta Eficiência acoplada a um Espectrômetro de Massa para análise dos parâmetros farmacocinéticos, incluindo o Cmax, ASC0-24, e ASC0-∞. A tolerabilidade foi avaliada pelo monitoramento dos sinais vitais, resultados das análises laboratoriais, anamnese e exame físico com os voluntários. 14 voluntários do sexo masculino foram incluídos e completaram o estudo. Os valores dos parâmetros farmacocinéticos (média ± desvio padrão, exceto mediana para o tempo do Tmax) calculados para a formulação foram os seguintes: ASC0-∞ (9682 ± 1908 ng*h/mL); ASC0-24 (9346 ± 1789 ng*h/mL); Cmax (2605 ± 465 ng/mL); Tmax (0,58 ± 0,22 h); t1/2 (5,76 ± 0,69 h) and Ke (0,12 ± 0,02 1/h). A formulação do cetorolaco foi bem tolerada na dose administrada e nenhuma reação adversa foi observada. A vantagem do uso da formulação sublingual de Cetorolaco é sua administração prática. Essa pode ser uma escolha para dor moderada e grave, especialmente em pacientes em que a via parenteral é indesejada ou impraticável, ou para aqueles que tenham dificuldade de engolir. Os métodos foram aplicados com sucesso, sendo possível analisar os parâmetros farmacocinéticos e avaliar a segurança da formulação do comprimido de 30mg do cetorolaco de trometamina administrado por via sublingual em voluntários saudáveis.

Orientador : Jose Pedrazzoli Junior / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-07-28T10:30:05Z (GMT). No. of bitstreams: 1 David_FlaviaLucia_M.pdf: 2857193 bytes, checksum: 2a0a441958ef9385a91fe30472f2d763 (MD5) Previous issue date: 1998 / Resumo: A adição de omeprazol na terapia tríplice oral para erradicação do Helicobacter pylori é sugerido para reduzir os sintomas da úlcera, bem como a resistência da bactéria ao metronidazol. O propósito deste estudo foi o de investigar a farmacocinética do metronidazol com bloqueio da secreção ácida por meio da administração do omeprazol, administrados por via oral. O protocolo clínico que consiste de duas fases, com intervalos de vinte e um dias entre elas, foi aprovado pelo comitê de Ciências Médicas da Universidade São Francisco. Catorze voluntários adultos sadios, do sexo masculino, receberam uma dose única de 400mg de metronidazol, em diferentes fases do ensaio clínico, antes e depois do tratamento com omeprazol. Foram colhidas amostras de sangue dos voluntários em intervalos padronizados, dentro do período de vinte e quatro horas, após a administração de metroni4azol via oral em cada fase do estudo. As amostras foram processadas adequadamente e as concentrações plasmáticas de metronidazol foram mensuradas por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC), com fase reversa e detecção ultravioleta, segundo método proposto por Muscará & De Nucci (1991). Nossos resultados indicaram que o bloqueio da secreção ácida com omeprazol em voluntários sadios não altera a farmacocinética do metronidazol / Abstract: The addition of omeprazole to the classical triple therapy for eradication of He/icobacter pylori is suggested to enhance compliance through reducing ulcer symptoms and side effects, as well as overwhelming metronidazole resistance. The aim of this study was to investigate the effects af a tive day administration period of omeprazole on metronidazole pharmacokinetics. Fourteen healthy male volunteers were selected. Plasma concentrations of metronidazole and its hydroxy-metabolite were measured by reversed phase HPLC with ultraviolet detection. Our results indicate that short-term treatment with omeprazole in healthy volunteers does not alter the extent or the rate of metronidazole absorption, and does not affect metronidazole clearance / Mestrado / Farmacologia / Mestre em Ciências

Orientador : Susanne Rath / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-08-03T22:30:17Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Silva_RegianeGregorioda_D.pdf: 6120365 bytes, checksum: a7953bcd44813d74ca21ec1f10a42cd6 (MD5) Previous issue date: 2004 / Doutorado

Orientador: Gilberto de Nucci / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-07-24T00:55:10Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Moreno_RonilsonAgnaldo_D.pdf: 5428672 bytes, checksum: 663a25cccbb82fa225b25979fc0f0188 (MD5) Previous issue date: 1998 / Resumo: O objetivo deste trabalho foi realizar três ensaios de farmacologia clínica, determinando diversos valores farmacocinéticos e utilizando-os para comparar duas formulações (em cada ensaio) da mesma droga, com origens diferentes. Os parâmetros analisados para elaboração do parecer quanto a bioequivalência foram AUC[0-12 (24) ou (48) h] e Cmax. Foram utilizados três grupos de voluntários sadios para que se obter as informações. Cada estudo foi composto por dois grupos de voluntários que se alternavam passando por dois períodos de internação cada, portanto todos os voluntários receberam as duas formulações da droga em estudo, sempre respeitando um período de, no mínimo, duas semanas de intervalo entre as internações. Este período garantia a total eliminação de uma formulação antes da administração da próxima. As drogas utilizadas foram: estudo 1- Ciclosporina solução oral aciclospor (Biosintética) e b- Sandimmun Neoral (Sandoz); estudo 2Lincomicina cápsula, a- Lincomicina (abbott) e b- Lincocin (Upjohn) e estudo 3- Ambroxol cápsula, a- Ambril (Merck S.A.) e b- Ambroxol (Euderma SPA). Cada estudo obedeceu a legislação nacional, seguindo sempre os padrões mundiais estipulados pela OMS e aqueles regulamentados pelo FDA. Os estudos foram realizados utilizando 24, 14 e 18 voluntários para ciclosporina, lincomicina e ambroxol respectivamente. Todos os protocolos foram submetidos à apreciação do Comitê de Ética em Pesquisa ou ao órgão correspondente e aprovados antes de sua execução. Durante cada período de internação os voluntários receberam uma única dose de cada uma das drogas, obedecendo os seguintes critérios: 5 mg por kilo de peso corporal de cada uma das formulações de ciclosporina diluídas em suco de laranja ou leite achocolatado; uma cápsula contendo 75 mg de ambroxol de cada uma das formulações em estudo acompanhada, por um copo de água fresca; uma cápsula de lincomicina contendo 500 mg de cada uma das formulações em estudo, acompanhada por um copo de água fresca. Os voluntários receberam os medicamentos de forma randomizada e alternada dentro de cada estudo, permanecendo internados por período de 36 horas para avaliação imediatamente anterior e acompanhamento médico após a administração do fármaco em estudo. Foram coletadas amostras de sangue de forma seriada por período de tempo de 12 horas (lincomicina), 24 horas (ciclosporina) e 48 horas (ambroxol). Cada uma das amostras foi processada de forma a ter tal concentração determinada para a droga em estudo. A metodologia adequada, de acordo com sensibilidade e especificidade, foi estabelecida para cada um dos estudos sendo que para dosagem de ciclosporina utilizamos o método de RIA para sangue total, o kit encontrado comercialmente possui Ac monoclonal altamente especifico, necessitando apenas uma extração com etanol e incubação com a solução de trabalho, com posterior contagem em contador de radiação gama. Para a determinação dos niveis de ambroxol foi utilizado o sistema de HPLC. Após centrifugação procedeu-se a uma extração com tampão tetraborato de sódio (pH 9.0), dietil éter e ácido clorídrico e, posteriormente, hidróxido de potássio. em coluna (Nucleosil C18 10µ 4.6 x 250 mm), com fluxo de 1.4 ml/min, tendo o eluente sido monitorado constantemente em comprimento de onda de 242 nm, o padrão interno foi obtido com bupivacaina. A determinação das concentrações plasmáticas de lincomicina foram obtidas através de ensaio biológico, utilizando meio de cultura BHI contaminado com bactéria (Sarcina lutea) até 0.4 AU em comprimento de onda de 550 nm, e posteriormente, diluido em agar para distribuição em placas de Petri. Após o resfriamento total e a formação do gel, foram realizados orifícios no meio e ali aplicadas as amostras de soro, previamente separada do sangue total, de cada paciente. O diâmetro do halo formado após incubação a 37°C por 24h foi medido e comparado com os de referência, obtendo-se assim os valores das concentrações de lincomicina. utilização de software adequado para cada ensaio clínico demonstrou claramente que: No estudo de farmacocinética comparada de duas formulações de ciclosporina em solução oral, há bioequivalência entre ambas. No estudo de farmacocinética comparada de duas formulações de lincomicina em cápsulas, não há bioequivalência entre ambas. No estudo de farmacocinética comparada de duas formulações de ambroxol em cápsulas, não há bioequivalência entre ambas / Abstract: The aim of this thesis was to perform three different studies on clinical pharmacology (clinical assays). The determination of pharmacokinetic values were used in order to compare two formulations (each assay) of the same drug, from different sources. We used AUC[0-12(24) or (48)h], tmax and Cmax to refer if the drugs are bioequivalent or not. Ali the clinical protocols were approved by the Ethic$ Committee of the UNICAMP University Hospital and ali the subjects gave written informed consent. Three groups of healthy, male volunteers were used in order to obtain the information. Each group was composed for two sub-groups for the respective study. The drugs studied were: 1- cyclosporine oral solution (ciclospor from Biosintética versus sandimmun fron Sandoz) 5mg/kg; 2- lincomycin capsules (lincomicina from Abbott versus lincocin from Upjohn) 500mg, and 3- ambroxol capsule - slow release (ambril from Merck versus ambroxol from Euderma SPA) 75mg. The studies were conducted in an open randomized two period crossover fashion with fourteen .days washout period between doses. During each period, the volunteers were hospitalized at 8:00 p.m. having already had a norm_1 evening meal, and after an overnight fast they received at 7:00 a.m. a single dose equivalent to the correct study and according to the appropriated randomization code. After the capsule administration the volunteers were asked to drink 200ml of tap water. Blood samples were taken from suitable forearm vein before and at different intervals until 12h for lincomycin; 24h for cyclosporine and 48h for ambroxol. Each sample was treated according the specific methodology. Radioimmunoassay (RIA) was the method choused for the cyclosporine whole blood determination / Doutorado / Doutor em Fisiologia e Biofísica

En el presente estudio se evaluó la equivalencia in Vitro entre dos formulaciones que contienen el principio activo ciclosporina, Sandimmun Neoral® (producto de referencia) y Supramunn® (producto en estudio), mediante la comparación de los perfiles de disolución a tres pHs diferentes (1.2; 4.5 y 6.8), tomando como referencia la metodología establecida en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP 32), así como los parámetros establecidos por la FDA (Food and Drug Administration), OMS (Organización Mundial de la Salud) y EMA (European Medicine Agency). Los resultados obtenidos muestran una diferencia significativa en los porcentajes de disolución de las dos formulaciones de ciclosporina, lo cual evidencia que el producto de referencia y el producto en estudio tienen un comportamiento físico-químico diferente que puede deberse a cambios en la formulación y la solubilidad del producto. Finalmente, se concluye que el producto de referencia y el producto en estudio, no presentan una equivalencia in Vitro, lo que podría significar también un comportamiento in vivo diferente. Sin embargo, es necesaria la realización de un estudio de bioequivalencia y la determinación de la correlación in Vivo – in Vitro a fin de establecer el grado de intercambiabilidad entre ambos productos. Palabras Clave: ciclosporina; equivalencia in Vitro; perfil de disolución, bioequivalencia, intercambiabilidad. / In the current study, the in vitro equivalence of two formulations that contain the active ingredient cyclosporine, Sandimmun Neoral® (reference product) and Supramunn® (test product), was evaluated through the comparison of the dissolution profiles at three different pHs (1.2; 4.5 and 6.8) taking the United States Pharmacopoeia (USP 32) established methodology as reference as well as the parameters from the FDA (Food and Drug Administration), WHO (World Health Organization) and EMA (European Medicine Agency). The obtained results show a significant difference in the dissolution percentages of the two cyclosporine formulations, which proves that the reference product and the test product have a different chemo-physical behavior that could be due to changes in the formulation and solubility of the product. Finally, the conclusion is that the reference product and the test product do not have an in vitro equivalence which could imply a different in vivo behavior as well. However, it is necessary to perform a bioequivalence study and to determine the in vivo – in vitro correlation hence to establish the degree of interchangeability among both products. Key words: cyclosporine, in vitro equivalence, dissolution profile, bioequivalence, interchangeability.

Orientador: Rosângela Gonçalves Peccinini / Banca: Hérida Regina Nunes Salgado / Banca: Regina Helena Costa Queiroz / Resumo: Neste estudo investigou-se o perfil farmacocinético da DOX administrada na forma de microemulsão lipídica, em dose única i.v (6 mg/kg), a ratos Wistar (n=12; 250 g) e comparou-se ao perfil farmacocinético da doxorrubicina administrada na forma de cloridrato em solução aquosa. Ainda, avaliou-se a atividade da CKMb nos dois grupos de animais antes e após a administração das formulações com o objetivo de evidenciar a cardiotoxicidade do produto. Para a avaliação do perfil farmacocinético foram colhidas amostras seriadas de sangue (0 - 16 h) através de cânulas previamente implantadas na veia femoral, e para a avaliação da atividade de CKMb foram colhidas amostras de sangue nos tempos zero, 1 h e 12 h após a administração das formulações. Para a determinação da doxorrubicina em amostras de sangue e nas formulações, desenvolveu- se e validou-se um método analítico por HPLC com detecção por fluorescência (exc= 480 nm; em= 560 nm), empregando-se coluna Xterra (C18, 5 µm, 3,9 x 150 mm) e fase móvel composta por 25% de acetonitrila e 75% de água na presença de ácido fórmico (0,1%) e de solução de amônia 25% (0,1%), pH 3,0 , com fluxo de 0,8 mL/min, em modo gradiente. Para as determinações da atividade da CKMb utilizou-se o kit labtest. O método analítico desenvolvido demonstrou limites de confiança adequados para a sua aplicação na determinação da DOX em formulações e em amostras de plasma para a avaliação do seu perfil farmacocinético. Os parâmetros farmacocinéticos que apresentaram diferenças estatisticamente significativas (p<0,05, Mann-Whitney) entre a microemulsão e solução aquosa, apresentados como média (IC 95), foram respectivamente: Vd (L/kg) = 38,23 (24,94 - 51,50) vs 68,85 (55,69 - 82,00); tss (h) = 45,33 ( 39,45 - 58,20) vs 33,23 ( 27,7 - 38,75); β(h-1 )= 0,0014 (0,00072 - 0,00208) vs 0,00078 ... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: The present study investigated the DOX pharmacokinetic profile when administered as a lipid microemulsion in a single dose (6 mg/kg, IV) to Wistar rats (n=12; 250g) and compared it to the pharmacokinetic profile of doxorubicin administered as hydrochloride in aqueous solution. With the purpose of demonstrating the cardiotoxicity of the product it also evaluated the CKMB activity in both animal groups before and after administration of the formulations. Serial blood samples were obtained (0 - 16h) through cannulas previously implanted into the femoral vein to evaluate the pharmacokinetic profile. To evaluate the CKMB activity, blood samples were collected after the formulation was administered at times zero, 1h and 12h. An analytical method by HPLC with fluorescence detection (exc= 480 nm; em= 560 nm) was developed and validated for the determination of doxorubicin in blood samples and in the formulations. The column used as stationary phase was Xterra  (C18, 5 µm, 3.9 x 150 mm) and the mobile phase was composed of 25% of acetonitrile and 75% of water in presence of formic acid (0.1%) and ammonia solution 25% (0.1%), pH 3.0 at a flow rate of 0.8 mL/min, gradient mode. The developed method demonstrated appropriate safety limits to its use in determining doxorubicin in formulations and in plasma samples, and therefore to evaluate the DOX pharmacokinetic profile. For the determination of CKMB activity it was used the Labtest. The pharmacokinetic parameters that showed statistically significant differences (p<0.05, Mann-Whitney) between the microemulsion and the aqueous solution, presented as medians (IC 95), were respectively: Vd (L/kg) = 38.23 (24.94 - 51.50) vs 68.85 (55.69 - 82.00); tss (h) = 45.33 (39.45 - 58.20) vs 33.23 ( 27.70 - 38.75); β(h-1 )= 0.0014 (0.00072 - 0.00208) vs 0.00078 ( 0.0004386 - 0.001076) and t1/2 (h) = 9.24 (5.31 - 13.17) vs 16.51 ... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Resumo não disponível.

LIMA, Renata Monteiro. Interação Albendazol-Praziquantel em voluntários sadios : disposição cinética, metabolismo enantiosseletividade. 2008. 105 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Farmácia, Odontologia e Enfermagem, Fortaleza, 2008. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2013-01-03T16:44:09Z No. of bitstreams: 1 2008_dis_rmlima.pdf: 1940739 bytes, checksum: 944253f74189c0999d66a889b32bdf0d (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes(erikaleitefernandes@gmail.com) on 2013-01-23T11:38:37Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2008_dis_rmlima.pdf: 1940739 bytes, checksum: 944253f74189c0999d66a889b32bdf0d (MD5) / Made available in DSpace on 2013-01-23T11:38:37Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2008_dis_rmlima.pdf: 1940739 bytes, checksum: 944253f74189c0999d66a889b32bdf0d (MD5) Previous issue date: 2008 / The praziquantel (PZQ), a chiral drug available as racemic, and the albendazole (ABZ), a drug biotransformed into active metabolic chiral suphoxide of abendazol (ASOX), have been used in the treatment of human neurocysticercosis. The study covers the examination / search of the kinetic disposition, the metabolism, and the enantioselectiveness in the ABZ-PZQ association in healthy volunteers. The crossed and random study was developed in three phases (n=9), in which some volunteers started by PHASE 1 (400 mg of ABZ), others by PHASE 2 (1500mg of PZQ), and others by PHASE 3 (400 mg of ABZ + 1500mg of PZQ). The period of washout was of a minimum of 15 days (PHASE 1 followed by PHASE 2 and PHASE 1 followed by PHASE 3) or of 7 days (PHASE 2 followed by one of the other Phases). The serial blood samples were collected in a period of 0-48 hours. The ABZ metabolics were analised by HPLC with detection by fluorescence and the PZQ enantiomers and the trans-4-hydroxypraziquantel (4-OHPZQ) were analised by LC-MS-MS. The pharmacokinetic patterns were determined with the help of the WinNonlin program. The test of Wilcoxon (p≤0.05) was used to evaluate the enantiomer ratios of plasma concentrations of ASOX, PZQ and 4-OHPZQ. The data are shown as medians. The kinetic disposition of the PZQ, 4-OHPZQ and ASOX is enantioselective in the monotherapy situation; the ratios of AUC are of 2.97 to (+)-(S)-PZQ / (-)-(R)-PZQ, 0.78 to (+)-(S)-4-OHPZQ / (-)-(R)-4-OHPZQ, and 7.08 to (+)-ASOX / (-)-PZQ. The administration of the PZQ results in the increase of the plasma concentrations of the (+)-ASOX in 264% (AUC 980.42 vs 2591.80ng.h./ml), of the (-)-ASOX in 358% (139.59 vs 500.28ng.h./ml), and of the sulphona of albendazole in 187% (170.85 vs 319.50ng.h./ml), suggesting the PZQ as an inhibiting factor of the intestinal Pgp. The administration of the ABZ does not change/ alter the kinetic disposition of the (+)-(S)-PZQ, and of the metabolic (-)-(R)-4-OHPZQ and (+)-(S)-4-OHPZQ, but it results in the increase of the plasma concentrations of the (-)-(R)-PZQ in 64.77% (AUC 518.02 vs 853.57ng.h./ml ), suggesting enantioselective inhibition of the metabolism of the ASOX. The data allow us to suggest the possibility of increase of therapeutic efficacy in the ABZ-PZQ interaction; although, other studies are necessary to evaluate the safety of the interaction. / O praziquantel (PZQ), um fármaco quiral disponível como racemato, e o albendazol (ABZ), um fármaco biotransformado ao metabólito ativo quiral sulfóxido de abendazol (ASOX), tem sido empregados no tratamento da neurocisticercose humana. O estudo abrange a investigação da disposição cinética, metabolismo e enantiosseletividade na associação ABZ - PZQ em voluntários sadios. O estudo cruzado e aleatório foi desenvolvido em três fases (n=9), sendo que alguns voluntários iniciaram pela FASE 1 (400mg de ABZ), outros pela FASE 2 (1500mg de PZQ) e outros pela FASE 3 (400mg de ABZ + 1500mg de PZQ). O período de washout foi de no mínimo 15 dias (FASE 1 seguida da FASE 2 e FASE 1 seguida da FASE 3) ou 7 dias (FASE 2 seguida de uma das outras FASES). As amostras seriadas de sangue foram coletadas no período de 0-48h. Os metabólitos do ABZ foram analisados por HPLC com detecção por fluorescência e os enantiômeros do PZQ e do trans-4-hidroxipraziquantel (4-OHPZQ) foram analisados por LC-MS-MS. Os parâmetros farmacocinéticos foram determinados com auxílio do programa WinNonlin. O teste de Wilcoxon (p≤0.05) foi empregado para avaliar as razões enantioméricas de concentrações plasmáticas do ASOX, PZQ e 4-OHPZQ. Os dados estão expressos como medianas. A disposição cinética do PZQ, 4-OHPZQ e do ASOX é enantiosseletiva na situação de monoterapia; as razões de AUC são de 2,97 para (+)-(S)-PZQ /(-)-(R)-PZQ, 0,78 para (+)-(S)-4OHPZQ /(-)-(R)-4-OHPZQ e 7,08 para (+)-ASOX/(-)-ASOX. A administração de PZQ resulta em aumento das concentrações plasmáticas do (+)-ASOX em 264% (AUC 980,42 vs 2591,80 ng.h/ml), do (-)-ASOX em 358% (139,59 vs 500,28 ng.h./ml) e do sulfona de albendazol em 187% (170,85 vs 319,50ng.h./ml) sugerindo o PZQ como inibidor da Pgp intestinal. A administração de ABZ não altera a disposição cinética do (+)-(S)-PZQ e dos metabólitos (-)-(R)-4-OHPZQ e (+)-(S)-4OHPZQ, mas resulta em aumento das concentrações plasmáticas do (-)-(R)-PZQ em 64,77% (AUC 518,02 vs 853,57ng.h/ml) sugerindo inibição enantiosseletiva do metabolismo do ASOX. Os dados permitem sugerir a possibilidade de aumento da eficácia terapêutica na interação ABZ-PZQ, embora outros estudos sejam necessários para avaliar a segurança da interação.