La migranya és un trastorn neurològic molt prevalent a la població caracteritzat per episodis de cefalea recurrents i incapacitants. És una malaltia amb herència complexa, causada per múltiples gens que actuen en combinació amb factors ambientals.Aquest treball té per objectiu aprofundir en el coneixement dels factors genètics implicats en l'etiologia de les dues formes més comunes de migranya: la migranya sense aura (MO) i la migranya amb aura (MA).S'ha avaluat la participació en la susceptibilitat a la migranya comuna o a algun dels subtipus clínics principals de 45 gens candidats mitjançant estudis d'associació de tipus cas-control de 255 variants polimòrfiques, seleccionades principalment en base a criteris de cobertura gènica. La selecció de gens s'ha centrat en sistemes de gens candidats que codifiquen proteïnes funcionalmente relacionades.En primer lloc, l'estudi de polimorfismes sinònims del gen que codifica el receptor d'estrògens ESR1 i d'una inserció Alu del gen del receptor de progesterona PGR no recolzen la participació d'aquestes variants en la migranya, en oposició a estudis previs realitzats en altres poblacions. A continuació s'han estudiat 19 gens del sistema de neurotransmissió serotoninèrgica en una població àmplia i s'han identificat haplotips de risc en els gens del receptor 2B de serotonina (HTR2B) i de la monoamina oxidasa A MAOA) en el grup de MO, i en el gen de la decarboxilasa d'aminoàcids aromàtics (ADDC o DDC) en el grup de MA, resultats que es mantenen significatius en aplicar correccions per comparacions múltiples. La AADC i la MAOA participen en la síntesi i la degradació, respectivament, de serotonina i dopamina.En la tercera part del treball s'han analitzat SNPs de 9 gens relacionats amb el sistema dopaminèrgic seguint un disseny en dues etapes. S'han identificat associacions nominals en cinc gens, dues de les quals es mantenen significatives després d'aplicar correccions per múltiples comparacions. Malauradament, cap d'aquestes associacions s'ha replicat en una segona mostra.La darrera part del treball s'ha centrat en l'estudi de nous gens candidats pels que no s'havia avaluat encara la seva possible relació amb el fenotip migranós. L'anàlisi del gen de la sintaxina 1A (STX1A) a la migranya ha mostrat en un primer estudi una associació nominal que es manté en doblar els controls. Els resultats obtinguts en ampliar el número de casos i de controls en un segon estudi indiquen que es podria tractar d'un fals positiu. A continuació s'ha estudiat la participació en la migranya de 15 nous gens candidats que codifiquen proteïnes implicades en la regulació de la neurosecreció. S'ha identificat un haplotip de susceptibilitat a MO en el gen de la complexina 2 (CPLX2), que codifica una proteïna reguladora dels passos finals de la fusió de membranes per l'alliberament de neurotransmissors. D'altra banda, s'ha identificat una associació entre un SNP del gen NSF, que codifica la proteïna responsable de la reactivació dels elements de fusió a la membrana presinàptica, i el grup de MA. Aquestes associacions estan pendents de rèplica, però podrien aportar una nova evidència a favor de la hipòtesi d'una disfunción sinàptica en alguns trastorns neurològics paroxístics.La identificació d'associacions específiques de MO o MA suggereix que aquests trastorns tenen, com a mínim en part, factors de susceptibilitat específics. D'altra banda s'han identificat alguns polimorfismes associats a ambdós grups, tot recolzant també l'existència de factors etiològics comuns. / AUTHOR: Roser Corominas CastiñeiraTITLE: Evaluation of the genetic contribution to common forms of migraineTEXT:Migraine is a highly prevalent neurological disorder with a complex inheritance pattern. Many genes in interaction with environmental factors participate in the risk to develop the disease. However, the precise mechanisms underlying the pathogenesis of migraine are not completely understood.The aim of our project was to get more insight into the genetic factors involved in the etiology of the common forms of migraine, migraine without aura (MO) or migraine with aura (MA), investigating the role of 45 candidate genes through case-control association studies of 255 genetic polymorphic variants selected according to genetic coverage parameters.Our study in estrogen receptor and progesterone receptor genes does not support a major contribution to the pathogenesis of migraine.We also evaluated the possible contribution of 19 serotonin-related genes to the disorder. Multiple-marker analysis revealed risk haplotypes in the HTR2B and MAOA genes conferring susceptibility to MO, and an haplotype in DDC specific to MA.The contribution to migraine susceptibility of eight additional genes involved in dopaminergic neurotransmission was evaluated through a two-stage case-control association study. The positive results obtained in the first population were not replicated in the second independent cohort.Finally, we investigated the involvement of genes encoding proteins involved in the regulation of synaptic exocytosis of neurotransmitters. In an initial study, we assessed the contribution of STX1A to migraine and identified a significant association with migraine. However, these results were not maintained when the population was enlarged. The study of 15 genes, including STX1A, in a larger sample reveals several nominal associations, but only two SNPs in CPLX2 for MO and one SNP in NSF for MA remained significant after corrections for multiple testing. Further studies are required to confirm the participation of these genes in migraine susceptibility.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UB/oai:www.tdx.cat:10803/1906 |
| Date | 02 June 2009 |
| Creators | Corominas Castiñeira, Roser |
| Contributors | Cormand Rifa, Bru, Macaya Ruiz, Alfons, Universitat de Barcelona. Departament de Genètica |
| Publisher | Universitat de Barcelona |
| Source Sets | Universitat de Barcelona |
| Language | Catalan |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess, ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs. |
Page generated in 0.0025 seconds