Sanofi Pasteur travaille depuis plus de 20 ans au développement d’un vaccin contre la Dengue, maladie virale pouvant présenter des formes sévères. Ce vaccin, dénommé Dengue CYD est composé de quatre virus recombinants basés sur la souche vaccinale contre la Fièvre Jaune dans laquelle les gènes codant les protéines prM et E ont été remplacés par ceux des différents sérotypes de virus Dengue.Dans les études décrites ici, nous avons démontré la stabilité génétique des souches vaccinales au cours des étapes de production, et nous avons mis au point un système de qRT-PCR pour quantifier le génome viral afin de caractériser les lots et suivre les virémies post-vaccinales.De plus, différentes études précliniques menées chez le macaque ont permis :1) d’évaluer l’immunogénicité du vaccin après immunisation par différentes formulations vaccinales et selon différents schémas visant à réduire les interférences entre les sérotypes. L’administration de vaccins bivalents complémentaires à des sites anatomiques différents ou de façon séquentielle, l’établissement d’une pré-immunité hétérologue, une moindre dose relative du sérotype vaccinal dominant ou l’administration d’un rappel à un an ont ainsi permis de mettre en évidence des pistes d’amélioration du schéma vaccinal.2) d’évaluer la biodistribution et l’excrétion du vaccin afin de confirmer son innocuité.3) de tester la neutralisation d’un panel de souches virales par des sérums des singes vaccinés pour montrer que les anticorps induits par le vaccin peuvent neutraliser des souches Dengue circulantes d’origines géographiques et de génotypes variés.Enfin, l’absence de risque de dissémination du virus dans l’environnement via les tiques, arthropodes vecteurs d’autres Flavivirus, a été confirmée.Ces études ont permis d’apporter des éléments démontrant l’intérêt du vaccin Dengue CYD pour lancer des études cliniques et compléter les dossiers réglementaires visant à l’enregistrement du vaccin Dengvaxia® / Sanofi Pasteur has been working for more than 20 years to develop a vaccine against Dengue, viral disease that can cause life-threatening forms. The CYD Dengue vaccine is a tetravalent recombinant virus based on Yellow fever vaccine strain in which genes encoding prM and E proteins have been replaced by the corresponding genes from the different Dengue virus serotypes.In the studies described here, we demonstrated the genetic stability of the vaccine strains during the manufacturing steps and we set-up a qRT-PCR system to quantify viral genome in order to characterize batches and to follow post-vaccination viremia.In addition, different pre-clinical studies were conducted in macaques in order:1) To evaluate the vaccine immunogenicity after immunizations according to different schedules and formulations aiming at decreasing interferences between serotypes. Different parameters were shown to improve vaccine immunogenicity, such as administration of complementary bivalent vaccines at separate anatomical sites or sequentially, establishment of a heterologous pre-immunity, adaptation of the formulation by decreasing the dose of the dominant serotype or administration of a 1-year booster.2) To evaluate the biodistribution and shedding of the vaccine to confirm its safety3) To test neutralization by vaccinated-monkey sera of a panel of circulating viral strains to demonstrate that antibodies elicited by the vaccine should neutralize Dengue strains from different geographical origins and genotypesFinally, the absence of risk of dissemination of the virus in the environment via ticks, i.e. arthropods responsible for transmission of other Flaviviruses, was confirmed.These studies brought elements demonstrating the interest of the CYD Dengue vaccine to allow starting clinical trials and filing of technical dossiers supporting Dengvaxia® submission and registration
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2018LYSE1034 |
| Date | 08 March 2018 |
| Creators | Mantel, Nathalie |
| Contributors | Lyon, Guy, Bruno |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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