Orientador: Prof. Dr. Maurício Domingues Coutinho Neto / Coorientador: Prof. Dr. Rodrigo Luiz Oliveira Rodrigues Cunha / Tese (doutorado) - Universidade Federal do ABC, Programa de Pós-Graduação em Ciência e Tecnologia/Química, Santo André, 2018. / Recentemente completaram-se dois séculos da descoberta do selênio, um elemento controverso
que pode ser considerado tóxico e ao mesmo tempo essencial. Apesar de suas propriedades
antagônicas, compostos de selênio possuem um grande apelo biológico desde o relato de sua
incorporação em enzimas, através da selenocisteína. Neste contexto, os compostos de selênio e
telúrio tem se destacado devido às suas propriedades anti-inflamatória, antioxidante, antiviral e
antimicrobiana. E portanto, como potenciais quimioterápicos contra doenças cardiovasculares,
infecciosas, neurológicas e parasitárias. Esses compostos também tem se mostrado promissores
na inibição de cisteína-catepsinas. Essas enzimas são ubíquas e participam de diversas funções
no organismo humano. Porém, a atividade desregulada de cisteína proteases está relacionada
com o desenvolvimento de diversas patologias, que as fazem importantes alvos terapêuticos
no planejamento de novos fármacos. Ensaios experimentais com calcogenuranas mostraram
bons resultados na inibição de cisteína proteases. Embora o mecanismo de reação desses
compostos ainda não tenha sido completamente esclarecido, a literatura propõe que a inibição
ocorre através da reação de troca de ligante entre o grupo tiol e o átomo de calcogênio em sua
forma hipervalente. Nesta abordagem, cálculos de mecânica quântica foram utilizados para a
investigação do mecanismo de reação através da análise da energia livre de Gibbs envolvida em
trocas de ligantes, utilizando a teoria do funcional de densidade (DFT), com o funcional B3LYP e
base 6311-G+(d), considerando efeitos de dispersão e correção de ponto zero. Cálculos híbridos
com metodologia quântica acoplada à dinâmica molecular (Quantum Mechanics / Molecular
mechanics - QM/MM) foram desenvolvidos para avaliar a energia envolvida na inibição de
papaína por selenurana utilizando o software AMBER em interface com o software Orca. Para a
dinâmica molecular utilizou-se o campo de força geral do Amber (General Amber Force Field -
GAFF) e o modelo de solvatação explícita TIP3P, enquanto que a os cálculos quânticos usaram
abordagem semi-empírica com o funcional PM3 e teoria do funcional da densidade com o
funcional BLYP e base def2-SV(P) incluindo efeitos de dispersão. Ensaios de docking molecular
também foram realizados para determinar uma configuração de atracamento inicial para os
cálculos de QM/MM. Os resultados propõem que as reações de troca de ligante ocorrem em
duas etapas distintas, dependentes da acidez do meio. As selenuranas dicloradas eliminam cloro,
em meio aquoso, e formam espécies tricoordenadas (DMeSeO, DMeOH+, DMeSH+, DMeCl+)
que podem interagir com tiolato provinente de cisteína proteases provocando sua inibição em
ambientes ácidos, com barreiras de energia muito pequenas (menor que 3 kcal) ou inexistentes. / Recently two centuries of the discovery of selenium have been completed, a controversial element
that can be considered toxic and at the same time essential. Despite their antagonistic properties,
selenium compounds have a great biological appeal since the report of their incorporation into
enzymes, through selenocysteine. In this context, selenium and tellurium compounds have been
prominent due to their anti-inflammatory, antioxidant, antiviral and antimicrobial properties. And
therefore, as potential chemotherapeutics against cardiovascular, infectious, neurological and
parasitic diseases. These compounds have also been shown to be promising in cysteine-cathepsin
inhibition. These enzymes are ubiquitous and participate in various functions in the human
body. However, the unregulated activity of cysteine proteases is related to the development
of several pathologies, which make them important therapeutic targets in the planning of new
drugs. Experimental trials with calcogenurans showed good inhibition of cysteine proteases.
Although the mechanism of reaction of these compounds has not yet been fully elucidated, the
literature proposes that inhibition occurs through the bound between the thiol group and the
calcogen atom in its hypervalent form. In this approach, quantum mechanics calculations were
used to investigate the reaction mechanism through the Gibbs free energy analysis involved to
ligand exchanges reactions, using for this the density functional theory (DFT) with the B3LYP
functional and base 6311-G+(d), considering dispersion effects and zero point correction. Hybrid
calculations with Quantum Mechanics/Molecular Mechanics (QM/MM) were developed to
evaluate the energy involved in the inhibition of papain by selenuran using AMBER software
in interface with Orca software. For the molecular dynamics, the general Amber force field
(GAFF) and the explicit solvation model TIP3P were used, while the quantum calculations used
a semi-empirical approach with the PM3 functional and the DFT with the functional BLYP and
base def2-SV (P) including dispersion effects. Molecular docking assays were also performed to
determine an initial docking configuration for the QM/MM calculations. The results suggest that
the ligand exchange reactions occur in two distinct steps, depending on the acidity of the medium.
The dichlorinated selenuranes eliminate chlorine in aqueous medium and form tricoordinated
species (DMeSeO, DMeSeOH+, DMeSeSH+, DMeSeCl+) which can interact with thiolate from
cysteine proteases causing their inhibition in acid environments, with very small energy barriers
(less than 3 kcal) or nonexistent.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:BDTD:110413 |
| Date | January 2018 |
| Creators | Silva, Gabriela Dias da |
| Contributors | Coutinho Neto, Maurício Domingues, Cunha, Rodrigo Luiz Oliveira Rodrigues, Feliciano, Gustavo Troiano, Braga, Ataualpa Albert Carmo, Honório, Káthia Maria, Keppler, Artur Franz |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf, 119 f. : il. |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFABC, instname:Universidade Federal do ABC, instacron:UFABC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=110413&midiaext=76034, http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=110413&midiaext=76033, Cover: http://biblioteca.ufabc.edu.brphp/capa.php?obra=110413 |
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