Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas. Programa de Pós-Graduação em Química. / Made available in DSpace on 2012-10-20T15:08:00Z (GMT). No. of bitstreams: 1 198987.pdf: 5942141 bytes, checksum: 7bb584e2f7fedf5689044108457ed464 (MD5) / Neste estudo um novo descritor molecular - Índice Semi-Empírico Topológico (IET) - foi desenvolvido, a fim de estabelecer correlações quantitativas entre estrutura e propriedade (QSPR), para diferentes classes de compostos. Este Índice foi desenvolvido e otimizado para prever a retenção cromatográfica de alcenos ramificados, alcanos metil ramificados produzidos por insetos e álcoois saturados, em fases estacionárias de baixa polaridade. Foi avaliada, também, a habilidade de previsão do IET para a retenção cromatográfica de álcoois, aldeídos e cetonas em fases estacionárias mais polares. Os estudos preliminares aplicando o IET a diferentes propriedades/atividades apresentaram resultados promissores para a aplicação futura deste novo método. Para alcenos e álcoois foram obtidas correlações entre o IET e as propriedades (ponto de ebulição normal, refração molar, volume molar, calor de combustão, calor de vaporização molar e coeficiente de partição octanol/água), com valores de r > 0,94. As correlações quantitativas estrutura-atividade (QSAR) foram testadas para álcoois saturados, onde as atividades biológicas investigadas foram: atividade narcótica sobre larvas das cracas, toxicidade em aranhas e tomates e odor (r > 0,88). A qualidade dos resultados obtidos neste trabalho para a previsão de diferentes propriedades/atividades, empregando o IET como descritor molecular, pode ser considerada como uma importante etapa na direção de estudos futuros em QSAR/QSPR/QSRR.

Orientador: Prof. Dr. Maurício Domingues Coutinho Neto / Coorientador: Prof. Dr. Rodrigo Luiz Oliveira Rodrigues Cunha / Tese (doutorado) - Universidade Federal do ABC, Programa de Pós-Graduação em Ciência e Tecnologia/Química, Santo André, 2018. / Recentemente completaram-se dois séculos da descoberta do selênio, um elemento controverso que pode ser considerado tóxico e ao mesmo tempo essencial. Apesar de suas propriedades antagônicas, compostos de selênio possuem um grande apelo biológico desde o relato de sua incorporação em enzimas, através da selenocisteína. Neste contexto, os compostos de selênio e telúrio tem se destacado devido às suas propriedades anti-inflamatória, antioxidante, antiviral e antimicrobiana. E portanto, como potenciais quimioterápicos contra doenças cardiovasculares, infecciosas, neurológicas e parasitárias. Esses compostos também tem se mostrado promissores na inibição de cisteína-catepsinas. Essas enzimas são ubíquas e participam de diversas funções no organismo humano. Porém, a atividade desregulada de cisteína proteases está relacionada com o desenvolvimento de diversas patologias, que as fazem importantes alvos terapêuticos no planejamento de novos fármacos. Ensaios experimentais com calcogenuranas mostraram bons resultados na inibição de cisteína proteases. Embora o mecanismo de reação desses compostos ainda não tenha sido completamente esclarecido, a literatura propõe que a inibição ocorre através da reação de troca de ligante entre o grupo tiol e o átomo de calcogênio em sua forma hipervalente. Nesta abordagem, cálculos de mecânica quântica foram utilizados para a investigação do mecanismo de reação através da análise da energia livre de Gibbs envolvida em trocas de ligantes, utilizando a teoria do funcional de densidade (DFT), com o funcional B3LYP e base 6311-G+(d), considerando efeitos de dispersão e correção de ponto zero. Cálculos híbridos com metodologia quântica acoplada à dinâmica molecular (Quantum Mechanics / Molecular mechanics - QM/MM) foram desenvolvidos para avaliar a energia envolvida na inibição de papaína por selenurana utilizando o software AMBER em interface com o software Orca. Para a dinâmica molecular utilizou-se o campo de força geral do Amber (General Amber Force Field - GAFF) e o modelo de solvatação explícita TIP3P, enquanto que a os cálculos quânticos usaram abordagem semi-empírica com o funcional PM3 e teoria do funcional da densidade com o funcional BLYP e base def2-SV(P) incluindo efeitos de dispersão. Ensaios de docking molecular também foram realizados para determinar uma configuração de atracamento inicial para os cálculos de QM/MM. Os resultados propõem que as reações de troca de ligante ocorrem em duas etapas distintas, dependentes da acidez do meio. As selenuranas dicloradas eliminam cloro, em meio aquoso, e formam espécies tricoordenadas (DMeSeO, DMeOH+, DMeSH+, DMeCl+) que podem interagir com tiolato provinente de cisteína proteases provocando sua inibição em ambientes ácidos, com barreiras de energia muito pequenas (menor que 3 kcal) ou inexistentes. / Recently two centuries of the discovery of selenium have been completed, a controversial element that can be considered toxic and at the same time essential. Despite their antagonistic properties, selenium compounds have a great biological appeal since the report of their incorporation into enzymes, through selenocysteine. In this context, selenium and tellurium compounds have been prominent due to their anti-inflammatory, antioxidant, antiviral and antimicrobial properties. And therefore, as potential chemotherapeutics against cardiovascular, infectious, neurological and parasitic diseases. These compounds have also been shown to be promising in cysteine-cathepsin inhibition. These enzymes are ubiquitous and participate in various functions in the human body. However, the unregulated activity of cysteine proteases is related to the development of several pathologies, which make them important therapeutic targets in the planning of new drugs. Experimental trials with calcogenurans showed good inhibition of cysteine proteases. Although the mechanism of reaction of these compounds has not yet been fully elucidated, the literature proposes that inhibition occurs through the bound between the thiol group and the calcogen atom in its hypervalent form. In this approach, quantum mechanics calculations were used to investigate the reaction mechanism through the Gibbs free energy analysis involved to ligand exchanges reactions, using for this the density functional theory (DFT) with the B3LYP functional and base 6311-G+(d), considering dispersion effects and zero point correction. Hybrid calculations with Quantum Mechanics/Molecular Mechanics (QM/MM) were developed to evaluate the energy involved in the inhibition of papain by selenuran using AMBER software in interface with Orca software. For the molecular dynamics, the general Amber force field (GAFF) and the explicit solvation model TIP3P were used, while the quantum calculations used a semi-empirical approach with the PM3 functional and the DFT with the functional BLYP and base def2-SV (P) including dispersion effects. Molecular docking assays were also performed to determine an initial docking configuration for the QM/MM calculations. The results suggest that the ligand exchange reactions occur in two distinct steps, depending on the acidity of the medium. The dichlorinated selenuranes eliminate chlorine in aqueous medium and form tricoordinated species (DMeSeO, DMeSeOH+, DMeSeSH+, DMeSeCl+) which can interact with thiolate from cysteine proteases causing their inhibition in acid environments, with very small energy barriers (less than 3 kcal) or nonexistent.

We were accomplished modeling employing chemical-computational tools in order to foreknow the influence of a chiral environment on the active center of catalytic diimina Brookhart-Guan modified systems proposed by our Group. These complexes are used to produce branched or linear chains of polyethylene, having ethene as the single monomer. In this study, a computational design of a cyclophane diiminie chiral ligand, Brookhart-Guan modified type, and its respective palladium complex have been attained. Also, a computational studied related to the microstructure of the polyethylene obtained have been achieve. For that, growing chains have been simulated bearing branches that must be correctly oriented due to the esteric and chiral (using the FTFT like ligand) environments present at the active center also, modeling for possibilities of transition state in the insertion step for desired complex. This work can lead to a suitable design of a catalyst, besides to forecast the structural characteristics of the polymers obtained from this type of catalytic system. At the same way, those simulations allow to understand the effect observed in those type of Pd-diimine catalytic complexes for ethane polymerization. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Neste trabalho foram realizadas modelagens empregando ferramentas químicocomputacionais, com o objetivo de prever a influência que um ambiente quiral em torno do centro de atividade de sistemas catalíticos Pd-diimínicos do tipo Brookhart-Guan modificados, proposto pelo nosso Grupo. Estes complexos catalíticos podem ser utilizados para a obtenção de cadeias lineares ou ramificadas de polietileno, tendo-se como único monômero o eteno. Neste estudo foi realizado o design computacional de um pré-ligante do tipo ciclofano diimínico quiral, do tipo Brookhart-Guan modificado, e de seu respectivo complexo de paládio. Além disso, foi realizado o estudo computacional relativo à microestrutura do polímero a ser obtido empregando eteno como único monômero. Para tanto, foram modeladas cadeias em crescimento apresentando ramificações que devem ser orientadas em função do ambiente estéreo e assimétrico (usando o ligante FTFT) em torno do centro catalítico, além de modelagens para os possíveis estados de transição na etapa de inserção para o complexo desejado. Este trabalho de poderá proporcionar o adequado design do catalisador, além de prever as características estruturais do polímero obtido com este sistema catalítico. Da mesma forma, as simulações permitem compreender os efeitos observados para catalisadores a base de Pd-diimina na polimerização do eteno.

[EN] In the last years, many modelling works of NOx, soot and fuel consumption in Diesel engines have been developed; some of them approach the problem determining the interactions between the engine inputs and outputs, following a causal approach based on experimentation. On the opposite side, it is common to find more or less complex models that address the problem taking into account all the physical phenomena related. Nevertheless, it is not usual the use of in-cylinder pressure as a fundamental signal to characterise the process to determine the engine performance in terms of emissions and fuel consumption. The present work has as main goal to explore the potential of such signal to use it with a few mean variables in order to model emissions and performance. Based on that, two approaches were raised: the first is semi-empirical combining a simple phenomenological sub-model with empirical corrections, the other approach consider a purely empirical correlations based on statistics. The proposed semi-empirical models allows to obtain NOx emissions in the exhaust based on heat release law and flame adiabatic temperature, including corrections to take into account the "reburning" phenomena and the local emissions in nominal reference points. On the other hand, the consumption estimation is based on the effective parameters calculation from indicated parameters and mechanical losses. These are obtained with specific sub-models of friction between the contact surfaces with relative movement and auxiliary devices power. Regarding the NOx, soot and fuel consumption empirical models, these are based on Design of Experiment and Response Surface Methodology, in which with an statistical focus, allows to fit mathematical expressions as function of some input variables (from injection and air path systems) and combustion burnt angles. The model has allowed quantifying the effect of using in-cylinder pressure signal to obtain the combustion burnt angles, facing the alternative to model it only taking into account the inputs. Finally, two applications of the model were presented: in one side, their performance was evaluated in transient conditions. On the other hand, the models have been used to perform a multi-objective optimisation to reduce emissions and fuel consumption simultaneously. / [ES] En los últimos años se han desarrollado diversos trabajos de modelado de NOx, hollín y consumo de combustible en motores Diesel, Algunos de ellos enfocan el problema mediante la determinación de las relaciones entre los parámetros de entrada y las salidas del motor siguiendo un enfoque causa-efecto basado en la experimentación. En el extremo contrario, también son habituales los modelos más o menos complejos que abordan el problema teniendo en cuenta toda la física implicada en los fenómenos relevantes. Sin embargo, no son muy habituales los modelos que utilizan la información de la señal de presión en el cilindro como entrada fundamental para caracterizar los fenómenos que van a determinar las prestaciones del motor en términos de emisiones y consumo. El presente trabajo tiene como objetivo fundamental explorar el potencial de dicha señal para modelar, junto con otras variables medias del motor, las emisiones y prestaciones. Para ello se han empleado dos enfoques: el primero semi-empírico en el que se combinan sub-modelos fenomenológicos sencillos con correcciones empíricas, y otro puramente empírico basado en correlaciones estadísticas. Los modelos semi-empíricos propuestos permiten obtener las emisiones de NOx en el escape basándose en la ley de liberación de calor y la temperatura adiabática de llama e incluyen sendas correcciones para tener en cuenta el fenómeno de reburning y las emisiones locales en puntos nominales de referencia. Por otro lado, la estimación del consumo se basa en el cálculo de los parámetros efectivos a partir de los indicados y las pérdidas mecánicas. Estas son obtenidas con sub-modelos específicos para la fricción en los contactos de los elementos con movimiento relativo y de accionamiento de auxiliares. Los modelos empíricos de NOx, hollín y consumo se basan en la metodología de Diseño de Experimentos y de Superficie de Respuesta que, con un enfoque estadístico, permite ajustar expresiones matemáticas en función de diferentes variables de entrada (tanto relacionadas con la renovación de la carga como con la inyección) y ángulos característicos de combustión. El modelo ha permitido cuantificar el efecto de usar la señal de presión experimental para obtener los ángulos de combustión, frente a la alternativa de modelarlos sólo con las entradas. Finalmente, se presentan dos aplicaciones de los modelos propuestos donde, en primer lugar, se ha evaluado sus prestaciones en condiciones transitorias, y en segundo lugar, se han empleado para realizar una optimización multi-objetivo para reducir simultáneamente emisiones y consumo / [CAT] En els últims anys s'han desenvolupat diversos treballs de modelatge de NOx, sutge i consum de combustible en motors dièsel. Alguns d'ells enfoquen el problema mitjançant la determinació de les relacions entre els paràmetres d'entrada i d'eixida del motor amb un enfocament causa-efecte basat en l'experimentació. D'una altra banda, també són habituals els models més o menys complexos que aborden el problema tenint en compte tota la física implicada en els fenòmens rel.levants. No obstant això, no són molt habituals els models que utilitzen informació del senyal de pressió en el cilindre com a entrada fonamental per caracteritzar els fenòmens que determinen les prestacions del motor en termes d'emissions i consum. El present treball té com a objectiu fonamental explorar el potencial d'aquest senyal per a modelar, juntament amb altres variables promedi del motor, les emissions i prestacions. Per això s'han emprat dos enfocaments: el primer semi-empíric en el qual es combinen sub-models fenomenològics senzills amb correccions empíriques, i un altre purament empíric basat en correl.lacions estadístiques. Els models semi-empírics proposats permeten obtenir les emissions de NOx en el escapament basant-se en la equació d'alliberament de calor i la temperatura adiabàtica de flama i inclouen sengles correccions per tindre en compte el fenomen de reburning i les emissions locals en punts nominals de referència . D'una altra banda, l'estimació del consum es basa en el càlcul dels paràmetres efectius a partir dels indicats i les pèrdues mecàniques. Aquestes són obtingudes amb sub-models específics per a la fricció en els contactes dels elements amb moviment relatiu i d'accionament d'auxiliars. Els models empírics de NOx, sutge i consum es basen en la metodologia de Disseny d'Experiments i de Superfície de Resposta que, amb un enfocament estadístic, permet ajustar expressions matemàtiques en funció de diferents variables d'entrada (tant relacionades amb la renovació de la càrrega com amb l 'injecció) i angles característics de combustió. El model ha permès quantificar l'efecte d'usar el senyal de pressió experimental per obtindre els angles de combustió, davant l'alternativa de modelar utilitzant les entrades. Finalment, es presenten dues aplicacions dels models proposats on, en primer lloc, s'ha avaluat les seues prestacions amb condicions transitòries, i en segon lloc, s'han emprat per a realitzar una optimització multi-objectiu per reduir simultàniament emissions i consum. / García Sarmiento, D. (2016). Aportaci ón al modelado de emisiones y consumo basado en la señal de presi ón en el cilindro en motores Diesel [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/62184 / TESIS