La chimiothérapie constitue encore le traitement de référence pour la majorité des cancers. Or certains agents chimiothérapeutiques sont capables de déclencher des signaux de stress pre-mortem permettant d’activer une réponse immunitaire antitumorale et confèrent ainsi une protection à long terme. A l'aide d'un modèle construit par intelligence artificielle, nous avons identifié, parmi une librairie comprenant 50 000 composés, des agents anti-cancéreux qui, d'après leurs propriétés physico-chimiques, pourraient induire une mort cellulaire immunogène (ICD, de l'anglais "immunogenic cell death"). Cet algorithme nous a permis d'identifier la dactinomycine, qui, en effet, active les mécanismes sous-jacents à l'activation des cellules dendritiques in vitro et a un effet anti-cancéreux dépendant du système immunitaire in vivo. La dactinomycine, utilisée en clinique pour le traitement de sarcomes pédiatriques, est connue pour sa capacité à inhiber la transcription. Nous nous sommes donc demandé si d'autres inducteurs de l'ICD partageaient cette propriété. Différentes chimiothérapies immunogènes induisent en effet une inhibition de la synthèse d’ARN, qui est suivie d'une inhibition de la traduction et s’accompagne de l’activation des différentes voies de l’ICD. De plus, une étude rétrospective in silico révèle que les agents classés comme inhibiteurs de la synthèse d’ARN ou de protéines sont prédits comme étant immunogènes. Ces résultats montrent que l’inhibition de la transcription est un évènement précurseur essentiel à l’activation d’une mort cellulaire immunogène. / Chemotherapy still constitutes the standard treatment for most cancers. Yet, some chemotherapeutics are able to trigger pre-mortem stress signals which activate an antitumor immune response and thereby confer long term protection. We used an established model built on artificial intelligence to identify, among a library of 50,000 compounds, anticancer agents that, based on their physicochemical characteristics, were predicted to induce immunogenic cell death (ICD). This algorithm led us to the identification of dactinomycin, which indeed activates the mechanisms preceding dendritic cell activation in vitro and demonstrates immune-dependent anticancer effects in vivo. Dactinomycin, mainly used to treat pediatric sarcomas, is known as able to inhibit transcription. We therefore investigated whether other ICD inducers would share this characteristic. Different immunogenic chemotherapeutics indeed inhibited RNA synthesis and secondarily translation, accompanied by an activation of ICD-related signaling. A retrospective in silico study revealed that agents annotated as inhibitors of RNA or protein synthesis are predicted as immunogenic. These results establish the inhibition of RNA synthesis as a major initial event for ICD induction.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2019SACLS492 |
| Date | 03 December 2019 |
| Creators | Humeau, Juliette |
| Contributors | Paris Saclay, Kroemer, Guido |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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