Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / A mucosite à um efeito colateral comum ao uso de antineoplÃsicos, podendo afetar Ãreas distintas do TGI resultando em estomatite e/ou diarrÃia que, somados a neutropenia podem culminar em quadro clÃnico grave. Em nosso estudo pretendeu-se, inicialmente, estudar em modelo experimental as aÃÃes da amifostina, um derivado Tiol com atividade de citoproteÃÃo comprovada em tecidos como rim e medula Ãssea, e em seguida utilizÃ-la em pacientes submetidos a protocolos quimioterÃpicos que sabidamente causavam mucosite. Analisamos a eficÃcia da mesma em inibir a lesÃo as cÃlulas das mucosas oral e intestinal atravÃs de mÃtodos bioquÃmicos, sondas biolÃgicas e de parÃmetros, jà consagrados como as escalas de avaliaÃÃo de mucosite e diarrÃia. Para os estudos da mucosite oral (MO) experimental foram utilizados hamsters Golden Siriam e a induÃÃo foi feita com doses de 60 e 40mg/Kg (i.p) de 5-FU nos dias 1 e 2 respectivamente e de irritaÃÃo mecÃnica (I.M) - ranhuras nas mucosas jugais de ambos os lados dos animais com auxÃlio de agulha de ponta romba no 4o dia do experimento. O sacrifÃcio dos animais deu-se no 10o dia do experimento e a segui foram realizados os seguintes procedimentos: 1- anÃlise macroscÃpica das mucosas, 2- coleta de sangue para contagem total e diferencial de leucÃcitos e 3 â retirada de fragmentos da mucosa para histopatologia. Os animais foram pesados diariamente e divididos em grupos de 10, de acordo com a dose de Sal, AMF(100, 200, 400mg/Kg s.c), aplicada 30 min antes da injeÃÃo de 5-FU. Na anÃlise macroscÃpica, a AMF bloqueou significativamente (p<0,05) a hiperemia da mucosa, dilataÃÃo, congestÃo vascular, Ãlceras e abcessos [AMF 400mg/kg: Md=1,5 (1-3) AMF 200mg/kg: Md 1,5 (1-2) e Sal: Md=3 (2-3)]. Os dados foram confirmados pela anÃlise histopatolÃgica [AMF 400mg/kg: Md=1(1-2); AMF 200mg/kg: Md=1(1-2) e SAL: Md=3 (2-3)]. Houve reduÃÃo da leucocitose no 10o de acompanhamento dos animais (AMF 400mg/kg=3,185x103 0,437 vs. Sal=17,767 2,644), diminuindo o nÃmero de neutrÃfilos. A massa corpÃrea mostrou tendÃncia a reversÃo nas doses de 100 e 200 mg/Kg. Avaliamos tambÃm os efeitos da interleucina 11 e da associaÃÃo desta com AMF (400mg/Kg Â0.647; AMF+IL-11: 3.771x10Â0.289; Sal: 7.850x10Â1.699]. NÃo houve reduÃÃo da perda de peso em relaÃÃo ao grupo controle quando analisadas as curvas de peso da IL-11 isoladamente e da associaÃÃo. A AMF (400mg/Kg s.c) mostrou tendÃncia a conservaÃÃo do peso. Quando utilizada a maior dose de AMF (400 mg/Kg) no modelo de mucosite intestinal com MTX (2,5 mg/Kg) percebe-se que nesta dose e modelo, o citoprotetor nÃo foi eficiente em prevenir danos à mucosa intestinal. Entretanto, houve melhora estatisticamente significante da leucocitose nos animais tratados com AMF, bem como melhora no infiltrado inflamatÃrio (p<0,05). Passou-se, entÃo, a avaliar os efeitos da AMF sobre o aumento de permeabilidade intestinal em pacientes submetidos à quimioterapia antineoplÃsica. Vinte (20) voluntÃrios sadios e trinta (30) pacientes com cÃncer, no 10dia pÃs-quimioterapia sabidamente causadora de mucosite, ingeriram 20ml de soluÃÃo com 20g de lactulose e 5g de manitol, em jejum, com posterior coleta de urina durante 5h. Ao volume total acrescentou-se 1ml de clorexidina (2%) e de cada amostra retiraram-se 2ml para congelamento e anÃlise em HPLC, para mensuraÃÃo das taxas de excreÃÃo dos aÃÃcares. Os resultados mostram que a AMF inibiu significativamente (p<0,001) a excreÃÃo urinÃria de lactulose e diminuiu a razÃo de excreÃÃo lactulose/manitol quando analisados os diversos protocolos quimioterÃpicos. Ao se analisar apenas os protocolos a base de cisplatina, observou-se que a AMF foi capaz de inibir significativamente a excreÃÃo tambÃm de manitol, evidenciando proteÃÃo completa a mucosa intestinal, o que aponta para uma provÃvel aÃÃo quimioterÃpico dependente. O mecanismo de aÃÃo do citoprotetor para a MO e disfunÃÃo da barreira intestinal provavelmente està ligado à inibiÃÃo de formaÃÃo e aÃÃo de radicais livres do oxigÃnio. Conclui-se entÃo que a AMF reduz a inflamaÃÃo da MO, sugerindo efeito citoprotetor local da mesma e tambÃm previne disfunÃÃo da barreira intestinal sugerindo o seu uso como possÃvel ferramenta capaz de minimizar clinicamente os efeitos da mucosite. s.c). Na anÃlise macroscÃpica a AMF e a associaÃÃo reduziram significantemente (p<0,05) a severidade da MO [AMF: Md 1,5(1-3); AMF+IL-11: Md 1(1-2); Sal: Md 3(3-3)]. Todos os grupos obtiveram reduÃÃo significativa do nÃmero de leucÃcitos [AMF 400mg/kg=2.375x10333o / Mucositis induced by antineoplastic drugs is an important dose-limiting and costly side effect of cÃncer therapy. The ulcerative lesions produced by stomatotoxic chemotherapy are painful, restrict oral intake and importantly, act at sites of secondary infection and portals of entry for the endogenous oral flora. Our principal objective was to determine if amifostine, a tiol derivate citoprotection, could reduce the oral mucositis simptoms and to prevent intestinal barrier disfunction in animal models and patients with cancer submitted a chemotherapy treatment. It was injected 5-Fluorouracil (5-FU 60 and 40 mg/Kg i.p) on days 0 and 2. The cheek pouch mucosa was superficially irritated on day 4. This technique has been repeatedly demonstrated to produce ulcerative mucositis which mimics the human condition. In these experiments it was used male Golden Siriam hamsters. Methotrexate (MTX 2,5 mg/Kg â s.c) was used in male rats to induced intestinal mucositis. Hamsters groups were treated with diferent doses of amifostine (100, 200, 400mg/Kg s.c), SAL, interleukin-11 (IL-11 10, 30 90 and 100 Âg/day â s.c) or AMF (400 mg/Kg s.c) plus IL-11 (90Âg/day â s.c) 30 minutes before the 5-FU injection. Differents parameters were evaluated: macroscopic and histopathological analyses, leucogram and body mass variation. Our results demonstrated that amifostine was efficient to prevent the mucositis symptoms in oral affections [AMF 400mg/kg: Md=1,5 (1-3) AMF 200mg/kg: Md 1,5 (1-2) e SAL: Md=3 (2-3)], this results were confirmated by histophatologycal anlyses [AMF 400mg/kg: Md=1(1-2); AMF 200mg/kg: Md=1(1-2) e SAL: Md=3 (2-3)]; but no significant protection was evident in intestinal model. The association AMF plus IL-11 demonstrated significant protection [AMF: Md 1,5(1-3); AMF+IL-11: Md 1(1-2); SAL: Md 3(3-3)], but this protection was not diferent for single dose of AMF (400 mg/Kg). All animals demonstrated a decrease in weight when use IL-11, so AMF in lower doses (100 and 200 mg/Kg) demonstrated significant effect in conservation the weight. The hemathologycal protection was evident in animals when has used AMF in diferent models. 30 cancerâs patients, submitted to treatment with various antineoplasic agents in presence or ausence of amifostine were compared with 20 healthy individuals, in a prospective case-control study, taking in consideration sex, age, type of neoplasia, antineoplasic used, diagnosis of clinical mucositis and detection of alterations in the intestinal permeability through urinary fathoming of lactulose and manitol by the HPLC-PAD. There was no difference in the groups regarding the demographic characters. The mannitol captation did noer in the tests realized, being, however, a considerable increase in the urinary recuperation of lactulose, identifying a broad passage of this sugar through the junction nexuses damaged (p<0,001). The reason lactulose-mannitol decrease in patientes treated with amifostine (p<0,001). When analysed patients that used cisplatin or derivates the citoprotection demontrated significant protection and the sugar captation was simmilar to the control group. In conclusion, the present study demonstrates that amifostine is able to reduces the incidence and severity of mucositis associated with chemotherapy treatment. Efficacy appears clinically acceptable at a relatively low dose that offers superior tolerability. Fhurther randomized studies are now required to determine the exactily mechanism of action and optimal dose of amifostine versus no treatment for this indication.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.teses.ufc.br:190 |
| Date | 12 May 2004 |
| Creators | Maria Lurdemiler SabÃia Mota |
| Contributors | Ronaldo de Albuquerque Ribeiro, Aldo Ãngelo Moreira Lima, Gerly Anne de Castro Brito, Paola Frassinetti Torres Ferreira da Costa |
| Publisher | Universidade Federal do CearÃ, Programa de PÃs-GraduaÃÃo em Farmacologia, UFC, BR |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFC, instname:Universidade Federal do Ceará, instacron:UFC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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