Le protéasome 26S est une macromolécule impliquée dans la dégradation de la majorité des protéines cellulaires. Parmi ces protéines, il y a les différents régulateurs de processus cruciaux tels que les protéines responsables de la progression du cycle cellulaire, de l'apoptose, des réponses inflammatoires, de l'activation de NF-B, de la présentation antigénique et de la différenciation cellulaire. Par conséquent, les inhibiteurs du protéasome sont des agents thérapeutiques dans des pathologies tels que le cancer, l'inflammation et les maladies auto-immunes. En effet, les inhibiteurs du protéasome sont connus pour induire la mort sélective des cellules cancéreuses tout en les rendant plus sensibles aux autres traitements anticancéreux existants (chimiothérapie, radiothérapie...). L'objectif de notre laboratoire est de développer des inhibiteurs non covalents du protéasome de structures peptidomimétiques fluorés ou non fluorés, et de montrer l'intérêt du fluor en chimie médicinale. Mon projet de thèse s'inscrit dans ce cadre. Dans un premier temps nous avons mis en évidence la grande diversité et la quantité des inhibiteurs du protéasome montrant ainsi l'importance de cette macromolécule comme cible dans le traitement du cancer. D'ailleurs, deux de ces inhibiteurs sont utilisés dans le traitement du myélome multiple et du lymphome du manteau et, plusieurs composés sont en études cliniques pour différents cancers. Nous avons aussi mis en évidence le bénéfice apporté par l'incorporation de groupement fluoré sur une molécule bioactive en particulier dans les structures peptidomimétiques. En revanche, ce rappel bibliographique a aussi montré que les peptidomimétiques contraints et fluorés sont peu décrits dans la littérature et le seul exemple à notre connaissance est l'analogue contraint et fluoré de la substance P contenant le motif (Z)-fluoroalcène.La deuxième partie de ces travaux de thèse s'est focalisée sur la conception, la synthèse et l'évaluation biologique d'inhibiteurs originaux du protéasome. Nous avons mis au point une synthèse facile et efficace de pseudopeptides possédant les motifs α et β-hydrazino acides et le motif β-hydrazino acide trifluorométhyle (schéma 1). Ces molécules inhibent de manière efficace le site CT-L du protéasome du lapin avec une IC50 de l'ordre du submicromolaire. Nous avons ainsi démontré que l'activité biologique est maintenue en remplaçant un α-amino acide par un scaffold α ou β-hydrazino acide. La pharmacomodulation effectuée autour de ces motifs nous a permis d'établir des relations structure-activité. Nous avons aussi mis au point un modèle de docking assez fiable qui va nous permettre de prédire le potentiel inhibiteur de nos futures molécules.Enfin, nous avons déterminé l'IC50 de nos molécules en utilisant la technique du FABS en RMN du 19F. Schéma1: voies d'accès aux peptidomimétiques contenant les motifs α et β-hydrazino acide et le motif β-hydrazino acide trifluorométhyl.Ces travaux de thèses ont été complétés par une méthodologie de synthèse portant sur le développement de nouveaux synthons contraints fluorés dans le but de les incorporer dans nos inhibiteurs de protéasome. Les cyclopropanes trifluorométhyles ont été obtenus en utilisant la réaction tandem de Michael, addition nucléophile suivie de cyclisation avec une excellente diastéréosélectivité pour certaines réactions. Les cyclopropanes obtenus ont été fonctionnalisés en amino acides ce qui faciliterait leur incorporation dans nos pseudopeptides. Les N-aminoaziridines fluorés ont été synthétisés à partir d'oléfines fluorés et de précurseurs de nitrène en présence de diacétate d'iodobenzène (PhI(OAc)2. L'incorporation de ces nouveaux scaffolds dans la structure de nos inhibiteurs de protéasome est en cours de réalisation dans le laboratoire.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-01059792 |
| Date | 14 December 2012 |
| Creators | Keita, Massaba |
| Publisher | Université Paris Sud - Paris XI |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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