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Previous issue date: 2013 / Associação Fundo de Incentivo à Psicofarmacologia (AFIP) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / A insufiCiência renal cronica (IRC) e uma doenca de elevada morbidade e mortalidade, que requer tratamento de alto custo e possui grande impacto na qualidade de vida. Ao longo de sua progressao, e frequente o aparecimento dos disturbios de sono, os quais tem sido associados a uma menor chance de sobrevida nessa populacao. Devido a exposicao a situacoes estressoras como a dialise, a permanencia constante em ambiente hospitalar e a alta prevalencia de disturbios de sono, a restricao de sono constitui outro fator inerente ao cotidiano do paciente com IRC. Sabe-se, porem, que o sono exerce funcoes essenciais na restauracao e manutencao da homeostasia corporal, sugerindo um possivel papel da falta de sono no avanco da IRC. Assim, um tratamento alternativo que pudesse prevenir ou tratar as possiveis complicacoes decorrentes da falta de sono, melhorando a evolucao da doenca seria um avanco de grande relevancia. Nesse sentido, ressalta-se o uso do sildenafil, o qual tem apresentado efeitos beneficos no sistema renal, cardiovascular e sexual. Portanto, o presente estudo teve como objetivo investigar o papel do sono e do sildenafil na progressao da IRC por meio de duas investigacoes: 1) Estudo do padrao de sono na evolucao da IRC; 2) Avaliacao dos efeitos do sildenafil e da restricao de sono na progressao da IRC. Em relacao ao primeiro estudo, os resultados revelaram que animais com IRC apos oito semanas apresentaram um sono fragmentado e com inversao do ciclo vigilia-sono, que compensou sua necessidade homeostatica. No entanto, com 12 semanas de IRC, observou-se reducao do tempo total de sono e do sono paradoxal, alem do elevado numero de despertares. Em geral, a perda da funcao renal e o aumento da pressao arterial sistolica foram considerados fatores preditores independentes da piora na qualidade do sono. Em relacao ao segundo estudo, observou-se que o tratamento com sildenafil foi capaz de reduzir a proteinuria e as alteracoes da morfologia renal, aumentando o clearance de creatinina e evitando o desenvolvimento da hipertensao, a perda excessiva de peso, o hipogonadismo, a disfuncao eretil, a dislipidemia e o aumento de citocinas pro-inflamatorias. Entretanto, frente a restricao de sono esses efeitos beneficos foram atenuados, com excecao da melhora no desempenho sexual. Houve tambem um aumento da sobrevida induzido pelo tratamento com sildenafil, o qual em 75% o risco de mortalidade. No coracao, a expressao genica de eNOS e ECA2 aumentaram seletivamente nos animais IRC nao-restritos de sono, explicando em parte a reducao da hipertensao nesse grupo. Porem, um aumento da expressao cardiaca de NOX2 associado a elevados niveis de aldosterona foi encontrado no grupo IRC tratado com sildenafil e restrito de sono, o qual tambem apresentou aumento significativo da frequencia cardiaca. No rim, observou-se aumento na expressao de NOX2 e reducao de NOX4 e DDAH1 nos animais IRC comparados aos controles, independente do tratamento e da restricao de sono. A expressao de eNOS, no entanto, foi maior no grupo IRC tratado com sildenafil e naorestrito de sono. No testiculo, a restricao de sono elevou a expressao de eNOS, explicando em parte a melhora no comportamento sexual. Alem disso, uma reducao na expressao genica de DDAH1 e ECA2 foi identificada apenas no grupo IRC tratado com veiculo em comparacao aos demais grupos. No corpo cavernoso, a expressao de NOX2 foi reduzida pelo tratamento com sildenafil nos animais IRC, independente da restricao de sono, enquanto o aumento na expressao de eNOS e ECA2 foi observado apenas no grupo IRC tratado com sildenafil e nao-restrito de sono. Apos a restricao de sono, um aumento da expressao de iNOS foi observado apenas no grupo IRC tratado com veiculo. Em conclusao, o presente estudo mostrou que tanto as alteracoes na arquitetura do sono como a reducao no tempo de sono estao relacionadas a um maior avanco da IRC de maneira bidirecional. Alem disso, o tratamento com sildenafil apresentou beneficios na IRC, principalmente quando nao associado a restricao de sono, pois retarda o avanco da doenca e evita o desenvolvimento da hipertensao e da disfuncao eretil por meio de alteracoes mediadas em parte pela reducao da expressao de NOX2 e aumento de NOS, DDAH1 e ECA2 em multiplos orgaos. Apesar disso, um possivel efeito cardiotoxico deve ser mais bem investigado. Em suma, este trabalho sugere que para um melhor tratamento e evolucao da IRC se faz necessaria uma boa qualidade e quantidade adequada de sono / Chronic kidney disease (CKD) is a disease with high morbidity and mortality, which
requires costly treatment and has significant impact on quality of life. Along its
progression, it is usual the development of sleep disorders, which have been recenlty
linked to a lower chance of survival in this population. Due to the constant exposure
to stressful situations such as dialysis, kidney transplantation and stay at hospital
enviroment, sleep restriction is another factor inherent in the daily life of patients with
CKD. It is known, however, that sleep is essential for the restoration and
maintenance of body homeostasis, suggesting a possible role for lack of sleep to the
aggravation of CKD. Accordingly, an alternative treatment that could prevent or treat
possible complications arising from sleep debt and improve the disease outcomes
would be a breakthrough of great importance. Therefore, this study aimed to
investigate the role of sleep and sildenafil in the progression of CKD by two
investigations: 1) The study of sleep pattern in the evolution of CKD; 2) Effects of
sildenafil and sleep restriction in the progression of CKD. Regarding the first study,
the results revealed that after eight weeks, animals with CKD showed a fragmented
sleep in addition to a reversal pattern of sleep-wake cycle, which offset the sleep
homeostatic need. After 12 weeks of CKD, however, there was a reduction in the
total sleep time, mainly due to decrease of the paradoxal sleep, and an increase in
the number of awakenings. The loss of renal function and increase in systolic blood
pressure were considered independent predictors of the poor quality of sleep.
Regarding the second study, it was observed that the treatment with sildenafil was
able to reduce proteinuria and changes in renal morphology, increasing creatinine
clearance and preventing the development of hypertension, excessive weight loss,
hypogonadism, erectile dysfunction, dyslipidemia and the increase of proinflammatory
cytokines IL-1α, TNF α, and IL-17. However, given the sleep restriction
these effects were attenuated, with exception of the improvement in the sexual
behavior. There was also an increase in survival rate induced by treatment with
sildenafil, which decreased by 75% the risk of mortality. In the heart, the gene
expression of eNOS and ACE2 increased selectively in CKD non-restricted animals,
explaining in part the reduction of hypertension in this group. However, increased
cardiac expression of NOX2 associated with high aldosterone levels were found in
the CKD group treated with sildenafil and sleep restricted, which also showed a
significant increase in heart rate. In the kidney, we observed increased expression of
NOX2 and reduced NOX4 and DDAH1 in the CKD animals compared to controls,
regardless of treatment and sleep restriction. However, the expression of eNOS was
higher in the CKD group treated with sildenafil but non-sleep restricted compared to
CKD animals treated with vehicle and non-sleep restricted as well as with CKD
animals treated with sildenafil and sleep restricted. In the testis, sleep restriction
increased the expression of eNOS, explaining in part the improvement of sexual
performance. Furthermore, a reduction in the gene expression of ACE2 and DDAH1
were found only in the CKD animals treated with vehicle in relation to the other
groups. In the corpus cavernosum, the NOX2 expression was reduced by treatment
with sildenafil in the CKD animals, regardless of the sleep restriction. Also, increased
expression of eNOS and ACE2 were observed only in the CKD treated with sildenafil
and non-sleep restricted. After the sleep restriction, an increase of iNOS expression
was observed in the CKD group treated with vehicle. In conclusion, this study
showed that both the changes in sleep architecture and the reduction in sleep time
are related to further advancement of CKD in a bidirectional manner. In addition,
sildenafil has benefits in CKD, because it slows disease progression and prevents
the development of hypertension and erectile dysfunction through changes mediated
by the reduction of NOX2 and increase of NOS, ACE2 and DDAH1 gene expression
in multiple organs. Nevertheless, a possible cardiotoxic effect must be further
investigated. In general, this work suggests that for a better evolution of CKD it is
important an adequate quality and quantity of sleep. / BV UNIFESP: Teses e dissertações
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.unifesp.br:11600/22916 |
| Date | January 2013 |
| Creators | Hirotsu, Camila [UNIFESP] |
| Contributors | Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), Andersen, Monica Levy [UNIFESP] |
| Publisher | Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP) |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | 284 p. |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UNIFESP, instname:Universidade Federal de São Paulo, instacron:UNIFESP |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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