Tesi realitzada a l'Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) / This thesis is composed of two complementary projects. One focuses on the study of the dynamics between emotional and cognitive networks in healthy subjects using functional magnetic resonance imaging (fMRI). The second project builds on the results obtained in healthy subjects to formulate a computational model of the physiopathology and treatment mechanisms in major depression disorder (MDD).
1. Graph-based analysis on the emotional-cognitive demands
The regulation of cognitive and emotional processes is critical for diverse functions such as attention, problem solving, error detection, motivation, decision making and social behavior. Dysregulation of these processes is at the core of Major Depressive Disorder (MDD).
Currently neuroimaging and anatomical methods applied to emotional and cognitive processes present two views of brain organization: one view presents a considerable degree of functional specialization and the other view proposes that cognition and emotion are integrated in the brain. Here, we address this issue by studying the network topology underlying the competitive interactions between emotional and cognitive networks in healthy subjects. To this end, we designed a task that contrasted periods with very high emotional and cognitive demands. We concatenated two tasks: A Sadness Provocation (SP) followed by a Spatial Working Memory (WM) task.
We hypothesized that this behavioral paradigm would enhance the modularity of emotional and cognitive brain networks and would reveal the cortical areas that act as network hubs, which are critical for regulating the flow and integration of information between regions.
We collected fMRI data from 22 healthy subjects performing this task. We analyzed their brain activity with a general linear model, looking for activation patterns linked to the various phases of the tasks, which we then used to extract 20 regions of interest (ROI) on a subject-by-subject basis. We computed the correlations between fMRI time series in pairs of ROIs, obtaining a matrix of correlations for each subject, and we then applied network measures from graph theory.
Subjects that scored highest their sadness intensity showed a more marked decrease in their cognitive performance after SP, and presented stronger activity in subgenual anterior cingulate cortex (sACC) and weaker activity in dorsolateral prefrontal cortex (dlPFC). The network analysis identified two main modules, one cognitive and one emotional. Analysis of connectivity degree and participation coefficient identified the areas that acted as hubs and their modulation: the left dlPFC degree decreased after sadness provocation and the left medial frontal pole (mFP) degree was modulated by sadness intensity. Functional connectivity analyses revealed that these hub areas modulated their connectivity following sadness experience: dlPFC and sACC showed stronger anticorrelation, and mFP and sACC strengthened their correlation.
Our results identify the hubs that mediate the interaction between emotional and cognitive networks in a context of high emotional and cognitive demands, and they suggest possible targets to develop new therapeutic strategies for mood disorders.
2. A computational model of Major Depression
Several lines of evidence associate major depressive disorder (MDD) with a dysfunction of cingulo-frontal network dynamics following glutamate metabolism dysfunction in the ventral anterior cingulate cortex (vACC). However, we still lack a mechanistic framework to understand how these alterations underlie MDD and how treatments improve depression symptoms.
We built a biophysical computational model of two cortical areas (vACC, and dorso-lateral prefrontal cortex, dlPFC) that acts as a switch between emotional and cognitive processing: the two areas cannot be co-active due to effective mutual inhibition. We simulated MDD by slowing down glutamate decay in vACC, serotonergic treatments (SSRI) by activating serotonin 1A receptors in vACC, and deep brain stimulation by periodic stimulation of vACC interneurons at 130 Hz. We analyzed network dynamics mathematically in a simpler firing rate network model, and we derived the conditions for the emergence of cortical oscillations.
MDD networks differed from healthy networks in that vACC presented constant activation in the absence of emotional inputs, which was not suppressed by dlPFC activation. In turn, vACC hyper-activation prevented dlPFC from responding to cognitive signals, mimicking cognitive dysfunction in MDD. SSRI counteracted aberrant vACC activity but it also abolished its normal response to emotional stimuli. In treatment-resistant models, DBS treatment restored the switch function. Activity oscillations in the theta and beta/gamma bands correlated with network function, representing a marker of switch-like operation in the network.
The model articulates mechanistically how glutamate deficits generate aberrant vACC dynamics, and how this underlies emotional and cognitive symptoms in MDD. The model accounts for the progression of depression, dose-dependent SSRI treatment, DBS treatment of treatment-resistant models and EEG rhythmic biomarkers in a biophysical model of the pathophysiology of MDD. / Esta tesis se compone de dos proyectos complementarios. Uno se centra en el estudio de la dinámica entre redes emocionales y cognitivas en sujetos sanos utilizando imágenes de resonancia magnética funcional (fMRI). El segundo proyecto se basa en los resultados obtenidos en sujetos sanos para formular un modelo computacional de los mecanismos fisiopatológicos y tratamientos en el trastorno de depresión mayor (MDD).
1. Análisis de grafos en función de las demandas emocionales cognitiva
La regulación de los procesos cognitivos y emocionales es fundamental para diversas funciones como la atención, resolución de problemas, la detección de errores, la motivación, la toma de decisiones y el comportamiento social. La desregulación de estos procesos está en el núcleo del trastorno depresivo mayor (MDD).
Actualmente métodos de neuroimagen y anatómicos aplicados a los procesos emocionales y cognitivos presentan dos puntos de vista acerca de la organización del cerebro: un punto de vista presenta un alto grado de especialización funcional y el otro punto de vista propone que la cognición y la emoción se integran en el cerebro. Aquí, abordamos esta cuestión mediante el estudio de la topología de red subyacente durante interacciones competitivas entre las redes emocionales y cognitivos en sujetos sanos. Para ello, hemos diseñado una tarea que contrasta períodos muy altas demandas emocionales y cognitivas. Concatenamos dos tareas: una provocación tristeza (SP), seguida de una tarea de memoria de trabajo espacial (WM).
La hipótesis es que este paradigma conductual mejoraría la modularidad de las redes cerebrales emocionales y cognitivas y revelaría las áreas corticales que actúan como hub de
la red, que son fundamentales para regular el flujo y la integración de información entre regiones.
Se recogieron datos de la fMRI de 22 sujetos sanos que realizan esta tarea. Se analizó su actividad cerebral con un modelo general lineal, en busca de patrones de activación ligados a las diversas fases de las tareas, que luego utilizamos para extraer 20 regiones de interés (ROI) para cada sujeto. Hemos calculado las correlaciones entre las series de tiempo de fMRI para pares de regiones de interés, y construimos una matriz de correlaciones para cada sujeto, y luego aplicamos medidas de red desde la teoría de grafos.
Los sujetos que puntuaron más alto su intensidad tristeza mostraron una más marcada disminución en su rendimiento cognitivo después de SP, y presentaron una mayor actividad en la corteza anterior cingulada subgenual (sACC) y la actividad más débil en la corteza prefrontal dorsolateral (dlPFC). El análisis de redes identificó dos módulos principales, uno cognitivo y otro emocional. Análisis del grado de conectividad y el coeficiente de participación identificaron las áreas que actuaban como hub y su modulación: el grado del dlPFC disminuyó después de la provocación tristeza y el grado del polo medial frontal (mFP) fue modulada por la intensidad de la tristeza. Los análisis de conectividad funcional reveló que estas áreas modulan su conectividad dependiendo de la experiencia de tristeza: dlPFC y sACC mostraron anticorrelación más fuerte, y mFP y sACC aumentaron su correlación positiva en los sujetos que más se entristecieron.
Nuestros resultados identifican los hub que median la interacción entre redes emocionales y cognitivos en un contexto de altas demandas emocionales y cognitivas, y sugieren posibles objetivos para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas para los trastornos del estado de ánimo.
2. Modelo computacional para la depresión mayor
Varias líneas de evidencia asocian el trastorno depresivo mayor (TDM) con una disfunción de la dinámica de la red cíngulo-frontal, y especialmente una disfunción en el metabolismo del glutamato en la corteza cingulada anterior ventral (vACC). Sin embargo, todavía carecemos de un marco mecanicista para entender cómo estas alteraciones subyacen TDM y cómo los tratamientos mejoran los síntomas de depresión.
Construimos un modelo biofísico computacional de dos áreas corticales (vACC y dlPFC) que actúa como un interruptor entre el procesamiento emocional y cognitivo: las dos áreas no pueden ser co-activo debido a la inhibición mutua eficaz. Hemos simulado el TDM por enlentecimiento en la recaptura del glutamato en vACC, los tratamientos serotoninérgicos (ISRS) mediante la activación de los receptores de serotonina 1A en vACC y la estimulación cerebral profunda mediante la estimulación periódica de interneuronas en el vACC a 130 Hz (DBS). Se analizó la dinámica de la red matemáticamente en un modelo de red tasa de disparo más simple, y derivamos las condiciones para la aparición de oscilaciones corticales.
Las redes TDM difieren de las redes sanas en que vACC presentó activación constante en ausencia de estímulos emocionales, que no fue suprimida por la activación dlPFC. A su vez, la hiper-activación del vACC impidió al dlPFC responder a los estímulos cognitivos, imitando la disfunción cognitiva del TDM. ISRS contrarrestaron actividad aberrante en el vACC pero también abolió su respuesta normal a los estímulos emocionales. En los modelos resistentes al tratamiento, el tratamiento DBS restauró la función de interruptor. Oscilaciones en las bandas theta y beta/gamma correlacionaron con la función de red, específicamente con el rango bistable, lo que representa un marcador de operación de interruptor de la red.
El modelo articula mecánicamente cómo el déficit en el metabolismo del glutamato genera dinámicas aberrantes en vACC, y cómo esto subyace síntomas emocionales y cognitivos en el TDM. El modelo representa la progresión de la depresión, la respuesta (dependiente de dosis) al tratamiento con ISRS, como DBS rescata la función de la red en modelos resistentes al tratamiento y explica porque las oscilaciones son biomarcadores, en un modelo biofísico de la fisiopatología del trastorno depresivo mayor.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UB/oai:www.tdx.cat:10803/311623 |
| Date | 14 May 2015 |
| Creators | Ramírez Mahaluf, Juan Pablo |
| Contributors | Compte Braquets, Albert, Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina |
| Publisher | Universitat de Barcelona |
| Source Sets | Universitat de Barcelona |
| Language | English |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | 147 p., application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs., info:eu-repo/semantics/openAccess |
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