Suite à une infection par des microorganismes tels que des virus, lorganisme hôte met rapidement en place une réponse immunitaire. Celle-ci a lieu en deux étapes. Tout dabord, la réponse immunitaire innée et ensuite, la réponse immunitaire adaptative.
Lors de la réponse immunitaire innée, lactivation des Pathogen Recognition Receptors par les Pathogen-Associated Molecular Patterns conduit à lactivation de deux facteurs de transcription clés, NF-kappaB et IRF3 qui coopèrent afin dinduire lexpression de lIFN-beta. À son tour, lIFN-beta active une seconde voie de signalisation assurant lexpression des Interferon-Stimulated Genes encodant des protéines qui possèdent des fonctions antivirales leur permettant de limiter la propagation de linfection.
Durant cette thèse de doctorat, nous nous sommes intéressés à la capacité du virus de la varicelle et du zona (VZV) à activer une telle réponse immunitaire innée. Nous avons observé que le VZV induit une phosphorylation atypique dIRF3 lempêchant dhomodimériser et conduisant dès lors à une inhibition de lexpression des gènes cibles tels que lIFN-beta et lISG15. Nous avons également démontré que la phosphorylation atypique dIRF3 induite par le VZV dépendait dune des deux kinases virales, celle encodée par lORF47 et non pas par lORF66. En effet, lutilisation de deux virus mutants incapables dexprimer soit lORF47p (VZV ROka47S) soit lORF66p (VZV ROka66S), nous ont permis de démontrer, que seulement en labsence dexpression de la kinase virale ORF47p, le VZV est incapable dinduire la phosphorylation atypique dIRF3 ce qui lui permet à nouveau dhomodimériser. Nous avons également montré que, contrairement à ce qui est observé dans des cellules infectées par le VZV sauvage, les quantités dARN messagers de lIFN-beta et de lISG15 sont considérablement accrues en labsence dexpression de lORF47p. De plus, nous avons montré, par expérience de co-immunoprécipitation dans des cellules exprimant de façon artificielle lORF47p taggé HA et lIRF3 taggé V5, que lORF47p interagit physiquement avec IRF3. Toutes ces données démontrent que le VZV a développé des mécanismes lui permettant déchapper au système immunitaire de lhôte en ciblant lactivation dIRF3. En effet, par le biais de sa kinase encodée par lORF47, le VZV est capable dinterférer avec lactivation dIRF3 et lexpression subséquente de lIFN-beta et de lISG15, deux protéines cellulaires importantes pour la mise en place de la réponse antivirale. Cependant, le mécanisme exact par lequel lORF47p induit la phosphorylation atypique dIRF3 en réponse à une infection par le VZV reste encore inconnu.
Nous avons également consacré une partie de cette thèse à létude de lactivation du NF-kappaB par le VZV. Comme démontré précédemment par notre équipe (El Mjiyad et al., 2007), nous avons observé que le VZV interfère avec lactivation du NF-kappaB et que cette inhibition, contrairement à IRF3, ne dépend pas des kinases virales ORF47p et ORF66p.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:BICfB/oai:ETDULg:ULgetd-03242011-125008 |
| Date | 23 March 2011 |
| Creators | Vandevenne, Patricia |
| Contributors | Chariot, Alain, Desmet, Christophe, Willems, F., Martial, Joseph, Sadzot, Catherine, Piette, Jacques, Gerlier, D., Gillet, L. |
| Publisher | Universite de Liege |
| Source Sets | Bibliothèque interuniversitaire de la Communauté française de Belgique |
| Detected Language | French |
| Type | text |
| Format | application/pdf |
| Source | http://bictel.ulg.ac.be/ETD-db/collection/available/ULgetd-03242011-125008/ |
| Rights | restricted, Je certifie avoir complété et signé le contrat BICTEL/e remis par le gestionnaire facultaire. |
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