Tot i que els neurolèptics en general milloren el son, no existeix un consens definitiu de si és per l’efecte directe de la medicació o com a conseqüència indirecta de la millora clínica general. Les dades disponibles dels canvis que els neurolèptics provoquen en el electroencefalograma (EEG) de son també són molt dispars, probablement pels diferents límits metodològics i mètodes d’anàlisi del son entre estudis. L’objectiu principal d’aquesta tesi es avaluar l’efecte “per se” dels neurolèptics en el son en l’home. Es realitzen tres estudis per tres objectius específics: 1) Avaluar els efectes de l’administració de dosi única al matí de dos antipsicòtics atípics diferents (olanzapina 5mg i risperidona 1mg) en comparació amb un antipsicòtic típic (haloperidol 3mg) en subjectes sans en un estudi, creuat, randomitzat, doble cec i controlat amb placebo, utilitzant avaluacions subjectives, i objectives per polisomnografia (PSG). L’anàlisi de les variables PSG es realitza amb mètodes d’anàlisi visual i de quantificació de la microestructura del son d’anàlisi espectral. 2) Avaluar la rellevància d’aquests canvis EEG dels antipsicòtics en el continuum vigília-son de 24 hores, investigant si la correlació existent entre els biomarcadors EEG de la homeòstasi del son [activitat theta en vigília i activitat d’ondes lentes (SWA) en vigília en el primer cicle de son de no moviments oculars ràpids (NREM) de nit] observada en condicions experimentals de privació de son, es reprodueix després de l’administració d’olanzapina al matí 3) Avaluar les possibles diferencies entre sexes en els efectes sobre el EEG de son, induïts pels antipsicòtics en voluntaris sans.
Els resultats PSG mostren 1) increments significatius en el temps total de son, eficiència de son (SE), son d’ondes lentes (SWS) i en el son de moviments oculars ràpids (REM) amb l’olanzapina, augments de fase 2 de son i disminució de son REM amb la risperidona, i augment de SE amb l’haloperidol. A l’anàlisi espectral, es registren disminucions de la potencia en les freqüències superiors a 10Hz en tots els estats del son i disminucions en la dinàmia de l’activitat freqüencial fusiforme en el segon i quart episodis de son NREM amb la olanzapina. Amb risperidona i haloperidol, s’observen augments en el rang de freqüències de 3.6 a10.8 Hz i superiors a 10Hz respectivament, en els estats de son NREM i fase 2. L’anàlisi subjectiu mostra una millora significativa en la qualitat de son amb l’olanzapina. 2) S’obté un increment significatiu en la potencia absoluta theta durant la vigília i un augment del temps de SWS durant el son de nit, però no es va poder correlacionar l’augment (%) del SWA del primer cicle de son NREM (olanzapina vs. placebo) i la pendent (%/h) de la regressió ajustada entre els increments del poder relatiu theta (olanzapina vs. placebo) i el temps en la vigília. 3) Amb l’administració de dosi única matutina d’olanzapina, s’obtenen interaccions sexe-fàrmac, sobretot en el SWS, amb augment en les dones i disminució en els homes.
Els resultats obtinguts permeten extrapolar les conclusions a l’àmbit clínic: 1) Possibilitat de seleccionar un neurolèptic segons l’alteració de son que presenti el pacient, recordant que l’impacte d’aquests fàrmacs en el son de nit es succeeix també si es prescriuen al matí. 2) Aquesta tesis obre una nova línea d’investigació en l’estudi dels índex EEG (de vigília i son) com a marcadors de la propensió al son, evidenciant la necessitat de realitzar més estudis per concretar llur rol i aplicabilitat clínica en l’avaluació dels efectes adversos dels fàrmacs en el sistema nerviós central. 3) Les diferencies farmacodinàmiques observades poden ajudar a determinar dosis òptimes en la prescripció dels antipsicòtics entre ambdós sexes, especialment en relació amb el son. / Antipsychotics in general improve sleep. However, it is still not clear if these effects are direct effects of the compounds on sleep pathophysiology or whether they are indirect, as a consequence of the global clinical improvement. Available electroencephalographic (EEG) sleep data after antipsychotic administration are inconsistence, probably due to the different methodology and analysis methods used among studies. The main objective of the present dissertation was to evaluate the effects of antipsychotic drugs on sleep. Three studies were performed in order to assess three main objectives: 1) To evaluate the sleep effects on objective and subjective sleep variables, of two atypical antipsychotic drugs (olanzapine 5mg and risperidone1mg), in comparison with those of a typical agent (haloperidol 3mg) after one single oral morning administration in healthy volunteers, following a randomised, double-blind, placebo-controlled, four-period cross-over, clinical trial. Polisomnographic (PSG) sleep variables were analysed by traditional visual scoring and by sleep EEG spectral analysis. 2) To asses these EEG antipsychotic changes in the entire 24-hour day/night cycle, investigating if the relationship between the EEG biomarkers of the sleep homeostasis process [theta activity in wakefulness and slow wave activity (SWA) in the first non-rapid eye movement (NREM) sleep episode] observed after sleep deprivation, could be reproduced after an experimental pharmacological intervention. 3) To evaluate possible sex differences in antipsychotic induced effects on sleep EEG in healthy volunteers.
PSG results showed 1) Significant increases in total sleep time, sleep efficiency (SE), slow wave sleep (SWS) and rapid eye movement (REM) sleep were observed after olanzapine, an increase in stage 2 and a decrease in REM sleep after risperidone and a tendency to increase SE after Haloperidol. Olanzapine showed decreases in power density in frequencies higher than 10 Hz during all sleep stages and decreases in the dynamics of spindle frequency activity in the second and fourth (NREM) episodes. Risperidone presented increases in the 3.6–10.8 Hz frequency band and Haloperidol in frequencies higher than 10 Hz, both in stage 2 and NREM sleep stages. A significant improvement in subjective sleep quality was observed after olanzapine. Following morning oral olanzapine administration, significant increases in theta activity during wakefulness, and increases in SWS time during sleep were observed. However, a weak and unreliable correlation was observed between the increases (%) of SWA in the first non-REM sleep episode (olanzapina vs. placebo) and the slope (%/h) of the linear least-squares regression between the increases of relative theta power (olanzapina vs. placebo) and wakefulness time. 3) Significant sex-by-drug interactions were obtained after olanzapine in SWS. Women showed an increase in SWS whereas men showed a decrease.
Conclusions of these results can be extrapolated in clinical practice: 1) The possibility to select an antipsychotic drug depending on the specific patient’s sleep disturbance, taking into account that the effects on night sleep will occur even when the drug is administered in the morning. 2) The present dissertation opens a new investigation line in the study of the EEG (wake and sleep) index as sleep homeostasis process markers and shows the needed of additional studies to determine their roles and utility in measuring drug central nervous system effects. 3) These sex-based differences in pharmacodynamics may help to determine distinct optimal treatment and doses between men and women.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UAB/oai:www.tdx.cat:10803/96654 |
| Date | 08 June 2012 |
| Creators | Giménez i Badia, Sandra |
| Contributors | Antonijoan, Rosa Mª, Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Farmacologia i de Terapèutica |
| Publisher | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Source Sets | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Language | Catalan |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | 155 p., application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess, ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs. |
Page generated in 0.0031 seconds