El presente trabajo expone la caracterización molecular y el perfil cognitivo de
modelos de parkinsonismo en rata con degeneración dopaminérgica nigroestriatal
mediante la inyección estereotáxica de 6-hidroxidopamina (6-OHDA) en el haz
prosencefálico medial (i.e MFB). Para ello se utilizaron dos modelos : (i ) lesión
dopaminérgica unilateral y (ii) modelo de lesión dopaminérgica bilateral asimétrica.
En el modelo de lesión unilateral se observa una mayor pérdida de inmunorreactividad
frente a la tirosina hidroxilasa en la sustancia nigra pars compacta (SNpc) respecto al
área tegmental ventral (VTA), indicando una mayor degeneración de la vía
dopaminérgica nigroestriatal en relación a la vía dopaminérgica mesolímbica.
Así, en el modelo unilateral el patrón de degeneración dopaminérgica del modelo
unilateral muestra un cierto grado de paralelismo con lo observado en pacientes
parkinsonianos de estadios tempranos de la enfermedad.
Como consecuencia de la lesión se produce una alteración diferencial de las zonas de
la corteza prefrontal medial de la rata influyendo en su rendimiento cognitivo.
Desde el punto de vista molecular se observa una disminución generalizada en la
corteza prefrontal (CPF) de la relación ipsi/contralateral de los transcritos de los
receptores dopaminérgicos (en particular el subtipo DrD5), debido principalmente a
una disminución de los niveles de mRNA de dichos receptores en el hemisferio
lesionado.
Las posibles alteraciones motoras del modelo de lesión dopaminérgica unilateral
no influyen en el desarrollo de las pruebas de comportamiento para evaluar de forma
diferencial los dominios ejecutivos y los dominios mnésicos. Así, los resultados
obtenidos de las pruebas de comportamiento que valoran ambos dominios indican que
la inyección unilateral de 6-OHDA en el MFB influye negativamente en la formación del
set, mientras que tanto la memoria de trabajo como la memoria de reconocimiento se
encuentran preservadas.
Por otra parte, los animales con lesión dopaminérgica unilateral con tratamiento
crónico con L-DOPA presentaron un rendimiento diferencial en las tareas ejecutivas
observándose una relativa mejoría sobre las funciones dependientes de las regiones
de la CPF medial, en tanto que los procesos cognitivos relacionados con la vía
mesolímbica no se vieron afectados (i.e. aprendizaje de inversión).
Dicha mejoría podría ser explicada por el aumento de los niveles del transcrito
(relación ipsi/contralateral) para del receptor de dopamina D5 en la corteza prefrontal
en respuesta la tratamiento con L-DOPA.
Finalmente, se establecieron nuevos modelos de parkinsonismo en rata que
contemplaron la condición de asimetría bilateral y las caracteristícas neuroquímicas
(en particular el porcentaje de pérdida dopaminérgica estriatal) típicas de las primeras
etapas de la EP.
En resumen, por un lado se estableció una serie de pruebas cognitivas que han
permitido evaluar de manera diferencial los dominios ejecutivos y mnésicos en un
modelo de parkinsonismo en rata con degeneración dopaminérgica nigroestriatal
unilateral y con futura apliación a otros modelos de parkinsonismo, como el bilateral
asimétrico que por primera vez se establece para el estudio de las alteraciones
cognitivas relacionadas con la EP.
Dichos modelos bilaterales asimétricos de degeneración dopaminérgica podrían ser
potencialmente útiles para el estudio de trastornos neuropsiquiátricos característicos
del período pre-motor de la EP. / The present thesis work is about the molecular characterization and the cognitive
profiles of parkinsonism models with nigrostriatal-dopaminergic denervation through
the stereotaxic injection of 6-hidroxydopamine (6-OHDA) in the medial forebrain bundle
(MFB). To perform that, two models were used: (i) unilateral dopaminergic-lesion
model, and (ii) bilateral asymetric dopaminergic-lesion model.
Thus, in the first model, a higher lost of tyrosine hidroxylase (TH)-immunoreactivity
from the sustantia nigra pars compacta (SNpc) in comparison to the ventral tegmental
area (VTA) was observed. This evidence demonstrates that the dopaminergic
denervation in the unilateral model is higher in the nigrostriatal network than
mesolimbic network. Hence, in unilateral 6-OHDA-lesioned rats the dopaminergic
denervation pattern is similar to those observed in early stages of Parkinson’s disease
(PD) patients.
Moreover, an altered cognitive performance was observed in these rats as
consecuence of the differential alteration of medial prefrontal cortex (mPFC) mediated
by the 6-OHDA-lesion.
In addition, the main molecular alterations observed in PFC of rats with unilateral 6-
OHDA-lesion was the masive decrease of the ipsi/contralateral ratio for the
dopaminergic receptor (DrDx) transcripts (specially the subtype 5) as a consecuence of
a lower DrDx-mRNA levels in the lesioned hemisphere.
Furthermore, the feasible motor alterations of the unilateral model do not interfere in
the correct performance of the behavioural tests used for the differential evaluation of
executive and mnesic domains. This behavioural tests showed that the unilateral MFBinjection
of 6-OHDA is negatively reflected in the set formation, while working memory
and recognition memory are preserved.
On the other hand, the animals with unilateral dopaminergic-lesion and chronically
treated (22-days) with L-DOPA showed a differential performance of the executive
tasks with a relative improvement of the mPFC-dependent cognitive functions, while no
effects was observed in the mesolimbic-related cognitive process (i.e. reversal
learning). This observation could be explained by the enhanced PFC-levels of the DrD5
transcript (ipsi/contralateral ratio) in response to the L-DOPA-treatment.
Finally, the present work also establishes new rat models of parkinsonism which
include the typical bilateral asymetry condition and the neurochemistry pattern
(specially the percentage loss of striatal-dopamine) of early stages of PD.
To resume, this thesis work established specific cognitive tasks capable to evaluate
differentially the executive and mnesic domains of parkinsonism rats with a unilateral
nigrostriatal dopaminergic denervation. These cognitive tasks could be useful in other
parkinsonim models such as bilateral asymetric models, which have been here
described for the first time in the study of cognitive alterations related to PD, and could
be potential models in the study of neuropsichyatric disorders associated to the premotor
stages of PD.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UAB/oai:www.tdx.cat:10803/129402 |
| Date | 29 November 2013 |
| Creators | Victoria Sosti, María |
| Contributors | Arenas Ríos, Fabián, Kulisevsky, Jaime, Aguilera Ávila, José, Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i Biologia Molecular |
| Publisher | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Source Sets | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Language | Spanish |
| Detected Language | Spanish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | 176 p., application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | L'accés als continguts d'aquesta tesi queda condicionat a l'acceptació de les condicions d'ús establertes per la següent llicència Creative Commons: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/es/, info:eu-repo/semantics/openAccess |
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