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Reprogramação fenotípica por excesso de glicocorticoides: participação de micro-RNAs no desenvolvimento hepático e possíveis repercussões na vida adulta. / Programming by glucocorticoid excess: actions of miRNAs on hepatic development and outcome.

Avaliamos o efeito da RCIU induzida por glicocorticoides sobre a regulação da expressão de miRNAs no fígado de ratos albinos. Animais expostos intrauterinamente à dexametasona apresentaram menor peso ao nascer, fígados relativamente menores dos que os observados em animais controle e menores concentrações hepáticas de PCNA. Em longo prazo, os animais DEX desenvolveram distúrbios metabólicos caracterizados por intolerância à glicose e maior potencial gliconeogênico no desmame e na vida adulta. Ao avaliarmos o perfil de miRNAs no fígado, detectamos aumento da expressão de todo o cluster do miR-322 no período perinatal, com menor conteúdo de alvos preditos desses transcritos (AKT3, CCND1 e INSR). A superexposição ao miR-322-5P reduz a taxa de proliferação em linhagens celulares de hepatocarcinoma e a expressão dos alvos observados no fígado dos animais estudados. Propomos um link entre a expressão aberrante do miR-322-5P e a reduzida taxa de proliferação detectada no tecido hepático em desenvolvimento, contribuindo para o estabelecimento do fenótipo em longo prazo. / We evaluated the effects of glucocorticoid induced IUGR on the expression of miRNA on Wistar rat livers. Dexamethasone (DEX) treated animals were lighter and had smaller liver weight:body weight ratio when compared to control animals. Furthermore, liver PCNA expression was downregulated, sugesting a reduction on cell proliferation rate. In the long term, DEX animals developed metabolic disturbances such as glucose intolerance e increased gluconeogenesis rate in a fast state. The analysis of miRNA expression profile showed an upregulation of miR-322 cluster on perinatal period, together with a downregulation of three putative targets: Akt3, CCND1 and INSR. Later, we used in vitro studies to prove that overexpression of miR-322-5P arrests cell cycle and impairs proliferation of HEPG2 cells as well as it downregulates the predicted targets. Based on this data, we suggest a link between overexpression of miR-322-5P and impaired proliferation rate on the developing liver, which affects the phenotype in the long term.

Identiferoai:union.ndltd.org:usp.br/oai:teses.usp.br:tde-01062015-162513
Date24 February 2015
CreatorsPantaleão, Lucas Carminatti
ContributorsSilva, Silvana Auxiliadora Bordin da
PublisherBiblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
Source SetsUniversidade de São Paulo
LanguagePortuguese
Detected LanguagePortuguese
TypeTese de Doutorado
Formatapplication/pdf
RightsLiberar o conteúdo para acesso público.

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