Assessment of the microcirculation is of major importance in understanding the physiology of the vasculature and in assessing te vascular effects of pathological conditions such as diabetes, hypertension and sepsis. Transdermal iontophoresis can be used to non‐invasively introduce vasoactive drugs into the skin. The response to these drugs of the local cutaneous microvasculature can be measured by laser Doppler flowmetry methods. Although these techniques have been used together for over two decades, there are still important methodological issues to be resolved. This work is aimed at optimizing transdermal iontophoresis as a tool for microvascular assessment by focusing on the main methdological issues: non‐specific vasodilatation, drug delivery protocols and analysis of blood flow data. Non‐specific vasodilatation, an increase blood flow during iontophoresis of non‐vasoactive compounds, is an important problem as it interferes with the response to the administered drug. By investigating this effect in healthy volunteers, we found that the extent of the non‐specific response differs between the positive and negative electrode and that it is dependent on the voltage over the skin andon the ionic strength of the vehicle in which the drug is dissolved. We also found that the extent of the non‐specific response could be reduced by applying local anesthetics and by pre‐treatment with antihistamine drugs. These results suggest that non‐specific effects could be mediated by depolarization or hyperpolarisation of cells, triggering neural and histamine related mechanisms that finally lead to vasodilatation of the local microvasculature. To prevent non‐specific effects from occurring during the experiments, our results show that the current strength and the total electric charge during iontophoresis should be limited to 0.02 mA and12 mC, respectively. Furthermore, drug solutions at physiological ionic strengths should be used. Under these conditions, adequate responses to the most commonly used drugs, acetylcholine (ACh) and sodium nitroprusside (SNP), are obtained while no significant non‐specific vasodilatation occurs. The results of our investigations show that blood responses to ACh and SNP applied by a single iontophoretic pulse can well be escribed by conventional dose‐response models, which enables a more powerful analysis and comparison between drugs or possibly patient groups as compared with conventional aalysis methods. Finally, we have incorporated drug transport and physiological response to the local drug concentration during iontophoresis of vasoactve drugs into a single model. Validation of this model using measured responses to ACh and SNP shows that the commonly used assumption that the local drug concentration during iontophoresis is linearly proportional to the electric charge may not be valid. / Mikrocirkulationen, som inbegriper kroppens minsta blodkärl, transporterar syre och näringsämnen till våra celler. Vissa sjukdomar, som diabetes, hjärt‐kärlsjukdom och akut blodförgiftning leder till förändringar hos mikrocirkulationen. Mekanismerna bakom dessa förändringar är delvis okända. Det finns därför ett stort behov av kliniska mättekniker som kan bedöma mikrocirkulationens funktion. Vid jontofores placeras en elektrod tillsammans med ett läkemedel på huden. När en svag elektrisk ström anbringas transporteras läkemedlet ner genom hudlagren. Effekterna av ett kärlaktivt läkemedel som appliceras på detta sätt kan sedan avläsas non‐invasivt med laser Doppler‐teknik. En stor fördel med jontoforesmetoden, förutom att den är non‐invasiv, är att läkemedelsdoserna som tillförs kroppen är mycket små och därmed ger de inte upphov till några systemiska bi‐effekter. I avhandlingen presenteras forskning, vilkas målsättning är att lösa några av de viktiga frågorna kring transdermal jontofores så att tekniken optimeras för att denskall kunna brukas som ett verktyg vid kliniska undersökningar av mikrocirkulationen. Den första delen ägnas ett fenomen som kallas ospecifik vasodilatation. Det uppstår vid jontofores av substanser som är inte kärlaktiv, som vatten och koksaltlösning. Resultaten från dessa försök indikerar att den ospecifika vasodilatationen beror på framför allt spänningen över huden, vilken i sin tur är relaterad till jon‐koncentrationen hos läkemedelslösningen. Vidare registreras att mekanismen bakom den ospecifika vasodilatationen delvis är neuralt medierad genom att de till stor del år att förhindra med hjälp av lokal bedövning. Dessutom leder förbehandling med anti‐histamina läkemedel till minskade ospecifika reaktioner, vilket också indikerar att lokala inflammatoriska processer är inblandande. Den andra delen av avhandlingen ägnas att optimera försöksprotokollen för jontofores. Till att börja med utvecklas ett protokoll som ger ett adekvat läkemedelssvar samtidigt som ospecifika effekter minimeras. Det visar sig är möjligt genom att begränsa strömstyrkan och den elektriska laddningen under jontoforesen och genom att använd läkemedelslösningar som har en fysiologisk jonstyrka. Resultaten visar också att blodflödesförändringen som registreras under jontofores av acetylkolin och natriumnitroprussid kan eskrivas med hjälp av konventionella dos‐responsmodeller, vilket möjliggör en mer exakt analys av det mikrocirkulatoriska svaret samt underlättar jämförelse mellan olika läkemedel elle patientgrupper. Slutligen presenteras en mekanistisk model för det mikrocirkulatoriska svaret vid jontofores. Modellen beskriver läkemedlets transport från elektroden ner genom huden, clearance i huden vilken beror på diffusion och det lokala blodflödet, samt förändringen i blodflöde som sker på grund av läkemedlet. Modellen valideras genom försök på försökspersoner och resultaten visar att förändringarna i blodflödet åstadkommet av acetylklin och natriumnitroprussid med denna modell kan beskrivas på ett exakt sätt. Vidare visar resultaten att det sker en betydande clearance av läkemedel i huden under jontofores. Detta har väsentlig betydelse när man ska uppskatta den lokala jontoforesdosen. / The author changed surname from Droog to Tesselaar in January 2006.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:UPSALLA1/oai:DiVA.org:liu-8831 |
| Date | January 2007 |
| Creators | Droog Tesselaar, Erik |
| Publisher | Linköpings universitet, Institutionen för medicinsk teknik, Linköpings universitet, Hälsouniversitetet, Institutionen för medicin och vård |
| Source Sets | DiVA Archive at Upsalla University |
| Language | English |
| Detected Language | Swedish |
| Type | Doctoral thesis, comprehensive summary, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, text |
| Format | application/pdf |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | Linköping University Medical Dissertations, 0345-0082 ; 1002 |
Page generated in 0.0033 seconds